[发明专利]一种吸入用双膦酸类药物及其制备方法及其在慢性阻塞性肺疾病的用途

说明书

本发明公开了一种吸入用双膦酸类药物及其制备方法及其在慢性阻塞性肺疾病的用途，药物溶液配方包括：双膦酸类药物，pH调节剂，渗透压调节剂，pH值范围为8.2‑8.9，渗透压为等渗或高渗；优选的pH调节剂和渗透压调节剂为碳酸氢盐，以细胞外应用浓度计，双膦酸类药物含量为0.1μM‑100μM，碳酸氢盐的含量为1.5％(w/v)‑4.0％(w/v)；本发明研究出的药物剂量既有效又安全，能满足慢阻肺等病症的临床用药需求。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别是一种吸入用双膦酸类药物及其制备方法和用途。

背景技术

双膦酸类药物(bisphosphonates，BPs)，又称双膦酸盐或二膦酸盐，是用于各类骨疾患及钙代谢性疾病的双膦酸类药物，主要包括利塞膦酸钠(risedronate)、阿仑膦酸钠(alendronate)、伊班膦酸钠(ibandronate)、和唑来膦酸(zoledronic acid、zoledronate)等。其中，利塞膦酸钠和阿仑膦酸钠以口服片剂为主，剂量5mg/日(体重约50kg，下同)或35mg/周，主要循细胞旁路通道吸收，吸收较慢且非常有限，口服生物利用度很低(约0.6％)，且易致消化道功能紊乱，如吞咽困难、消化道溃疡等。伊班膦酸钠和唑来膦酸的不良反应较为严重，目前以静脉注射液为主，剂量不超过4mg/次/4周。双膦酸类药物在体内不代谢，入血后半衰期较短，约为1.5h，绝大部分通过肾脏排泄消除，剩余部分通过与骨质中的羟基磷灰石特异结合集中于骨组织中。传统药效是通过抑制破骨细胞活性而抑制骨质吸收，适应症包括骨质疏松症、变形性骨炎、恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症等。吸入给药能提高阿仑膦酸钠或利塞膦酸钠的生物利用度约3.5倍，且有可能降低毒副作用和改善用药顺应性。近年来的研究发现，该类药物在肺部给药后能通过抑制肺部巨噬细胞而缓解慢性阻塞性肺疾病的气道炎症和肺气肿症状，但给药剂量较高，超出通常口服剂量，此类适应症尚未得到认可。由于该类药物为酸性小分子，不能自由扩散进入细胞，而其作用靶点Farnesyl pyrophosphate synthase (法尼酰焦磷酸合酶，FDPS)在细胞内，因此，主要循胞饮和吞噬作用进入和作用于破骨细胞和巨噬细胞等具有活跃胞饮和吞噬作用的细胞。

慢性阻塞性肺疾病(简称：“慢阻肺”或“COPD”)，包括了绝大部分的慢性支气管炎和肺气肿，是以不完全可逆的气流阻塞为特征的慢性肺部疾病，常表现为反复发作的咳嗽、咳痰、呼吸困难(包括：喘息、气短，等)症状，通常呈现出进行性进展的特点，随着疾病发展，导致气道重构，最终发展为不可逆性气流阻塞乃至肺功能衰竭。慢阻肺在全球范围内严重威胁着公众的健康。据世界卫生组织估计，目前全球已有2.1亿慢阻肺患者，在中国约8000万 -1亿人。支气管扩张药是慢阻肺治疗的首选药物，主要包括抗胆碱能制剂和β2受体激动剂。具体选择使用上有所区别：噻托溴铵(Tiotropium Bromide)是当前最有代表性的抗胆碱能制剂，药效平缓，无耐药性问题，是慢阻肺平稳期的首选支气管舒张剂(2017年版慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗和预防全球策略，GOLD2017)，但其气道扩张效果较缓慢和不明显，主要用于慢阻肺平稳期患者长期坚持每日用药，预防出现呼吸困难症状，而不适用于慢阻肺加重期患者即已出现呼吸困难症状的快速缓解。我国国民慢阻肺知晓率低，肺功能检查率低，诊断率低，尤其是早期诊断率非常低，多数患者已出现呼吸困难等严重症状才来医院就诊，使得噻托溴铵的应用具有很大的局限性。β2受体激动剂(包括沙丁胺醇Salbutamol、沙美特罗 Salmeterol、福莫特罗Frmoterol等)，尤其沙丁胺醇等短效β2受体激动剂(SABA)，气道扩张药效强烈且迅速，能够快速缓解呼吸困难症状，适合慢阻肺患者病情急性发作时使用，但存在明显的心脏和中枢神经系统兴奋的副作用，长期用药还存在药效下降的耐药性问题。慢性气道炎症和肺气肿是慢阻肺的病因本质性症状，但目前缺乏能有效改善慢阻肺气道炎症和肺气肿病理状况的治疗药物。吸入糖皮质激素对慢阻肺的疗效不确定，且存在诱发肺炎的风险。因此，GOLD2017不主张任何程度的慢阻肺患者单独吸入糖皮质激素治疗，也不主张轻度和中度慢阻肺患者吸入糖皮质激素，仅推荐重度和极重度慢阻肺患者联合使用长效支气管舒张剂和吸入糖皮质激素。