[发明专利]作为Snail抑制剂的化合物CYD19或可药用的盐及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

本发明公开了具有式(I)结构的作为Snail抑制剂的化合物CYD19或可药用的盐及其制备方法、药物组合物和用途。该化合物在制备用于预防或治疗与Snail表达异常的疾病中药物的应用。特别涉及该化合物在制备抗肿瘤和心血管药物中的应用。药理结果显示，该化合物与Snail蛋白高度亲和，具有良好的体外抗肿瘤细胞增殖作用、促细胞凋亡，抑制肿瘤转移作用。并且该化合物在HCT‑116皮下异种移植瘤裸鼠以及脾注射的体内肝转移模型中均表现出明显的体内抗肿瘤增殖和转移活性，是临床上可用于制备治疗肿瘤的潜在药物。

技术领域

本发明涉及Snail抑制剂或其可药用的及其制备方法、药物组合物和用途，特别涉及一种作为Snail抑制剂的化合物CYD19或可药用的盐及其制备方法、药物组合物和用途。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的重大疾病，具有生长速度快，侵袭浸润能力强，且常有远处转移的特点。肿瘤细胞的异常增殖、凋亡抵抗以及侵袭转移等生物学特性，为肿瘤治疗带来严峻挑战。其中，肿瘤转移更是肿瘤难以治疗的关键因素之一，其最明显的特征是上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)的发生。对于肿瘤细胞而言，EMT不仅赋予了肿瘤细胞迁移和入侵的能力，同时诱发了肿瘤细胞的干性特征。因此，深入研究可以多机制，协同有效治疗肿瘤的药物显得尤为重要。

Snail被认为是通过抑制E-cadherin蛋白诱导EMT的主要转录因子，具有高度保守的羧基末端C₂H₂的锌指结构，羧基末端和多变的氨基末端调节区。其中，Snail的锌指结构能够识别并结合E-cadherin蛋白启动子中E-box(5-CANNTG-3)区域，促进EMT的发生，与肿瘤转移相关。在乳腺癌，结肠癌的病变组织中，Snail的表达水平升高，肿瘤细胞中高表达snail可以抑制野生型p53的表达来对抗细胞凋亡并加速肿瘤细胞的生长。因此，鉴于转录因子在肿瘤细胞恶化进程中的作用，以其为药物靶标，靶向于多种肿瘤相关的信号转导通路从而消除肿瘤的恶性表型及其药物耐受是一种合理的抗肿瘤治疗策略，具有重要的研究价值。

然而，直接靶向Snail蛋白的小分子抑制剂尚未见报道，仅能通过一些间接手段抑制Snail的表达。目前，Park等报道过一类新型天然产物GN25，它主要是能够阻断HCT-116细胞中Snail与p53结合，并以K-Ras依赖方式诱导癌细胞中p53的表达，在A549细胞裸鼠模型体内并未表现出明显的抑制效果，限制了该类化合物的进一步开发。此外，一种不可逆的结合Snail的Co(III)-DNA复合体已经被证实能够选择抑制Snail转录，调控由Heregulinb1(HRG)诱导的MCF-7细胞转移过程，表现出一定的抗肿瘤转移的潜力，但机制研究尚不确定。因此，寻找新的作用机制的Snail抑制剂备受关注。

由于Snail是一种半衰期极短且不稳定的蛋白，在细胞质中，Snail易被蛋白酶体迅速降解，含量极低，Snail进入细胞核，其蛋白稳定性增加，从而发挥转录抑制功能，影响下游靶基因p21，Rb，MMP，caspase等表达，精细调控肿瘤的进程。Snail的蛋白稳定性不仅与细胞定位有关，蛋白翻译后修饰水平强烈影响其稳定性。Snail具有多种翻译后修饰形式，如乙酰化、磷酸化、泛素化等，其丰富的翻译后修饰水平共同调控了Snail的含量。HSU等研究证实，Snail可以与CBP(CREB Binding Protein，组蛋白乙酰基转移酶)/p300相互作用，使Snail蛋白赖氨酸146和赖氨酸187被乙酰化，乙酰化的Snail稳定性增加，泛素化作用减弱，增强下游多种细胞因子CCL2、IL8的转录。因此，阻断Snail与CBP/p300或泛素化连接酶等相关蛋白的相互作用可能是抑制肿瘤进展的有效策略，为肿瘤的治疗提供新的方向。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供作为Snail抑制剂的化合物N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基]硫]甲基]苯甲酰胺(以下简称CYD19)或可药用的盐。