[发明专利]一种阿立哌唑中间体的电还原制备方法

说明书

本发明公开了一种阿立哌唑中间体——3‑[4‑[4‑(2，3‑二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺或其盐的电还原制备方法，包括在分隔式电解槽中，以1‑(2,3‑二氯苯基)‑4‑(4‑(3‑硝基苯氧基)丁基)哌嗪或其盐有机溶液和酸性溶液的混合液作为阴极电解液；阳极电解液选择酸性溶液；相对于参比电极，阴极工作电极电压为1.00V～2.50V；电解的电流密度在25.0mA/cm²～250.0mA/cm²之间，电解的温度在25℃～80℃之间；电解完全后得到3‑[4‑[4‑(2，3‑二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺或其盐。本发明电还原反应中无需有毒或危险的还原剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分；通过改变电极电位，可以控制转化率和选择性，从而获得高纯度和高收率中间体。

技术领域

本发明涉及一种有机电合成反应，具体是阿立哌唑或月桂酰阿立哌唑中间体——1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪电还原反应制备3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺或其盐的方法。

背景技术

阿立哌唑由大冢制药(Otsuka)研发[药学学报，2016，51(12):1809-1821]，于2002年11月15日获得美国食品药品管理局(FDA)的批准上市，于2004年6月4日和2006年1月23日分别获得欧洲药物管理局(EMA)和日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)的批准，商品名博思清，阿立哌唑具有调节多巴胺能和5-羟色胺能系统的作用，为第三代抗精神病药物。

阿立哌唑的前药——月桂酰阿立哌唑也称阿立哌唑十二烷酸酯[中国药物化学杂志，2016，26，267；Results in Pharma Sciences,2014,4:19-25]。月桂酰阿立哌唑化合物专利：WO 2010151689A1，2010年6月24日。目前在美国和日本等获得授权，保护期至2024年。月桂酰阿立哌唑于2015年10月5日在美国上市，商品名Aristada；2015年10月，美国FDA批准奥克梅斯(Alkerme)公司的月桂酰阿立哌唑(aripiprazole lauroxil)缓释注射剂用于治疗精神分裂症成年患者。

月桂酰阿立哌唑经肌肉注射经酶水解转变成N-羟甲基阿立哌唑，再水解转变成阿立哌唑[中国药物化学杂志，2016，26:267]：

月桂酰阿立哌唑的合成路线都是在合成阿立哌唑的基础上进行的[Results inPharma Sciences,2014,4:19-25]：

经1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪中间体的阿立哌唑合成方法如下：

用3-(4-溴丁氧基)硝基苯与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐反应制得1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪；后者采用锌粉在乙酸中经还原得3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺；还原产物与3-氯丙酰氯发生酰化反应，最后经傅克反应得阿立哌唑[一种阿立哌唑的制备方法.CN1569845，2005]；还原反应的收率78.5％，总收率12％。

1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪(A)或其盐，经还原反应制得3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(I)。常规的还原方法有：金属还原、硫化物还原、催化氢化、复氢化物(四氢铝锂、硼氢化钠)还原法[一种阿立哌唑的制备方法.CN1569845，2005]。

上述阿立哌唑的中间体I——3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺的化学合成或催化氢化制备方法中存在如下问题：