[发明专利]一种头孢妥仑匹酯δ3

说明书

本发明涉及一种头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的合成产物异构化低且难分离的问题，提供一种头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法，包括在非水溶性有机溶剂一中加入7‑ATCA、BSA和有机碱一进行异构化反应，反应结束后，加水，静置分液，收集水相，再向收集的水相中加酸调pH值至2.0‑3.0，得到7‑ATCAδ³异构体：在有机碱二存在下，将7‑ATCAδ³异构体与AE活性酯进行缩合反应，得到相应的头孢妥仑δ³异构体盐：将头孢妥仑δ³异构体盐与特戊酸碘甲酯进行反应，得到头孢妥仑匹酯δ³异构体，本发明具有异构化率高，且能提高产品的收率及纯度和易于分离操作。

技术领域

本发明涉及一种头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。

背景技术

头孢妥仑匹酯的化学名为2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，其化学结构式如下所示：

头孢妥仑匹酯(Cefditoren pivoxil)是由日本明治制果株式会社开发的酯型口服第三代头孢烯类抗生素，1994年首次再日本上市，2001年4月在中国上市，商品名为美爱克，临床上主要用于治疗由革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌所引起的感染。本品具有广泛的抗菌作用，尤其对葡萄球菌属、链球菌等革兰氏阳性菌，大肠杆菌、卡他布兰汉球菌、克雷白杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌等革兰氏阴性菌，以及消化链球菌属、拟杆菌属等厌氧菌的抗菌能力比已有的头部烯类优越。该药的作用机制为抑制细菌细胞壁合成，具有抗菌谱广、疗效显著、安全稳定，口服吸收好等特点。

新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定与药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。杂质的存在不仅影响药物的纯度，也会带来非治疗性的副作用，必须控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。对于药物研发人员来说，主要工作除了开发高效的原料药合成工艺，更重要的是研究药物中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研发人员首先会定向合成工艺杂质，其次优化工艺开发高效的杂质合成路线，并获得杂质对照品，供原料药质量研究工作的开展。

而对于头孢妥仑匹酯在合成的过程中同样存在一些杂质，其中，对于头孢妥仑匹酯δ³异构体作为头孢妥仑匹酯质量控制中的重要杂质之一，目前，很少有文献报道该杂质的合成方法，仅是有些相关报道是以头孢妥仑匹酯为原料，在浓氨水条件下进行异构化反应，最后过柱提纯得到产品。该方法需长时间在高温碱性条件下进行，易造成头孢妥仑匹酯开环降解成其他杂质，且异构化转化率极低，且采用过柱提纯的操作也较难操作，收率低，且由于采用的原料头孢妥仑匹酯与其δ³异构体的极性非常相似，很难分离，提取的难度也较大，流动相也很难选择。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法，解决的问题如何提高异构化率，使产物易于分离和高收率的特点。

本发明的目的通过以下技术方案得以实现，一种头孢妥仑匹酯δ³异构体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：