[发明专利]一种多巴胺受体拮抗剂及其用途

说明书

本发明公开了一种多巴胺受体拮抗剂及其用途，所述多巴胺受体拮抗剂包括d‑四氢药根碱及其药学上可接受的盐、或前体化合物。该多巴胺受体拮抗剂可以拮抗多巴胺受体激活引起的钙离子内流，为多巴胺受体的配体扩宽了镇痛方面的应用范围，为新药的开发寻找了新思路。经本发明的动物实验证明，d‑四氢药根碱作为多巴胺受体拮抗剂在急性疼痛、炎症性疼痛以及骨癌痛上有良好的镇痛效果。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种多巴胺受体拮抗剂及其用途，尤其涉及一种具有镇痛作用的异喹啉类生物碱，该化合物来源于夏天无、黄连、延胡索等中药，其通过拮抗多巴胺D2受体发挥镇痛效果。

背景技术

疼痛是由组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验。疼痛有多种分类方法，根据持续时间疼痛可分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛通常是由于组织损伤引起的，如皮肤灼伤与骨折等。这种类型的疼痛通常会随着伤口的愈合和引起疼痛刺激的消除而消失。慢性疼痛是指创伤愈合后持续的疼痛、癌性疼痛，持续性或退行性疾病相关的疼痛，以及由不明原因引起的长期疼痛，包括神经病理性疼痛、内脏痛、癌痛、炎性痛等不同形式。

其中，骨癌痛是一类非常常见的癌痛。很多癌症如乳腺癌、肺癌、前列腺癌等发展到中晚期时会发生癌细胞的骨转移，造成骨癌，从而引起患者骨癌痛。疼痛极大地影响了人类的生活质量，因此研究疼痛相关机制，寻找有效镇痛药物对改善患者生活，提高患者生存质量有重要意义。

目前临床上有很多药物可以预防以及治疗疼痛，包括非甾体抗炎药、麻醉类药物、抗惊厥药以及抗抑郁药等，但是在临床使用过程中，由于疗效不够显著、药物成瘾性以及其它副作用，其使用受到了限制，因此寻找疗效显著，作用确切，无成瘾性及耐受性的新型镇痛化合物迫在眉睫。

长期以来，各种各样的天然产物被用于疾病的预防和治疗，在应用的过程中，越来越多的功效也逐渐被发掘。现在科研人员也将目光转向这些具有长期临床经验的天然产物，希望可以从这些天然产物的应用中寻找灵感，发现具有新疗效的化合物。

d-四氢药根碱来源于天然植物，在延胡索、夏天无、黄连等植物中均有分布。其具有抗炎，抗病毒，抗心律失常的作用，但并未见有任何报道显示其具有多巴胺受体的拮抗作用。多巴胺受体是G蛋白偶联受体(GPCR)超家族中的一员，至今共发现了5种多巴胺受体亚型，分别是D1、D2、D3、D4和D5。其中D1和D5亚型属于多巴胺受体D1样亚家族，可以与G_s蛋白相结合，增加细胞内cAMP含量；D2、D3和D4亚型属于多巴胺受体D2样亚家族，可以与G_i/o蛋白相结合，从而降低细胞内cAMP含量。多巴胺受体广泛分布于中枢神经系统，在维持神经系统稳态，在脑内调节各种精神活动有重要作用。研究表明多巴胺受体与精神分裂症、帕金斯症、双相情感障碍、多动症以及阿尔兹海默症的发生有显著相关性。有文章报道，拮抗多巴胺受体具有镇痛、镇静、催眠的作用。

据检索，吴乐昊在2018年发表的文章(Wu,Zhang et al，Identification ofAlkaloids from Corydalis yanhusuo W.T.Wang as Dopamine D(1)ReceptorAntagonists by Using CRE-Luciferase Reporter Gene Assay)中显示，从延胡索中分离出的具有相同母核、结构相似的异喹啉类生物碱并非对所有多巴胺D1受体均有拮抗作用，如海罂粟碱(CSA号：475-81-0)和四氢小檗碱(CAS号：522-97-4)就不具有对多巴胺受体的拮抗作用。因此从现有的研究中无法预知d-四氢药根碱具有多巴胺受体拮抗作用以及镇痛作用。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明提供了一种多巴胺受体拮抗剂及其用途。我们从延胡索粗提物中分离发现了d-四氢药根碱(CPM)，初期实验结果表明其可以对多巴胺受体有拮抗作用；在小鼠的多种疼痛模型中，我们发现d-四氢药根碱均有良好的镇痛活性。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：