[发明专利]一种用于治疗静脉曲张地奥司明衍生物的制备

说明书

本发明提供了一种用于治疗静脉曲张地奥司明衍生物的制备和应用；本发明的地奥司明衍生物是在地奥司明上连接异戊二烯基基团，得到异戊二烯基地奥司明，所述的异戊二烯基地奥司明与生物酶在缓冲液中进行糖基化反应，可以制备出高溶解度的地奥司明衍生物；本发明的地奥司明衍生物在治疗痔疮/冻疮等相关的静脉曲张功能不全的相关症状，以及在活血化瘀及抗炎方面的应用优于地奥司明。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗静脉曲张地奥司明衍生物的制备，以及可用于痔疮/冻疮等先关的静脉曲张，属于医药领域。

技术背景

地奥司明是一种黄酮类药物，如：商品名爱脉朗(施维雅(天津)制药有限公司)，地奥司明片(马应龙药业集团股份有限公司)，主治：1、静脉淋巴功能不全相关的各种症状(腿部沉重、疼痛、晨起时肿胀不适等)；2、急性痔疮发作相关的各种症状。

一方面，地奥司明具有上述多种药用价值，但其单体难溶于水，作为药物直接使用时，在人体内的生物利用度低，难以充分发挥药物疗效。另一方面，地奥司明在临床应用中，具有明显缺陷，如：生物利用低，疗效局限等，严重限制了地奥司明的应用。目前，未报到在地奥司明同时链接异戊二烯基和糖基来改善地奥司明的性能和用途。

异戊二烯基的存在增加了黄酮类化合物的亲脂性和生物导向性，使其在生物体内更易透过细胞膜到达作用目标，大大提高了黄酮类化合物的药用价值。

发明内容

本发明通过在地奥司明上添加异戊二烯基基团，得到异戊二烯基地奥司明，然后通过异戊二烯基地奥司明进行糖基化转化，得到高纯度、高质量、高生物活性的地奥司明衍生物，解决异戊二烯基在黄酮化合物中含量较少的问题，明显增加地奥司明的功效。本发明的地奥司明衍生物的溶解度比地奥司明提高300～500倍，可以广泛的应用在医药、化妆品等领域中，使地奥司明的应用范围扩大。

本发明的地奥司明衍生物的合成步骤为：

1)将2g地奥司明，2～2.4倍当量的TsCl，2～4倍的哌啶，于30～40℃反应2～12h，产物为Ⅱa，收率为86～91％；

2)将Ⅱa 2g和1～3倍的苯硫酚，0.1～1倍的咪唑，以N～甲基吡咯烷酮为溶剂，在0℃，反应5～15h，产物为Ⅱb，收率为81～85％；

3)将Ⅱb和1～5倍的(2-甲基丁-3-烯-2-基)碳酸异丁酯，三苯基膦为催化剂，THF溶液中，-20～0℃反应12h得到Ⅱc，收率为75～80％；

4)将Ⅱc 2g加入2倍当量的TsCl和8倍的醋酸铵，甲醇中回流20h得到产物Ⅱd，收率为89～91％。

5)用生物酶处理Ⅱd制备地奥司明衍生物(Ⅰ)。

其中：R₁、R₂为OH、OCH₃或OCH₂CH₃；

R₃为Glu，Rha，Xyl或Gal,n＝1～5；

反应方程式为：

其中：R₃为Glu，Rha，Xyl或Gal,n＝1～5；

本发明在地奥司明上添加异戊二烯基后，在糖基转移酶作用下给异戊二烯基地奥司明增加糖基，得到了糖基化的地奥司明衍生物，增加了地奥司明衍生物的溶解性。

本发明的酶法包括：葡萄糖基转移酶和鼠李糖基转移酶中的一种或组合；添加的糖基为葡萄糖，UDP-葡萄糖，鼠李糖，UDP-鼠李糖。