[发明专利]一种用于降血压的芹菜素衍生物的制备

说明书

本发明提供了一种用于降血压的芹菜素衍生物的制备和应用；本发明的芹菜素衍生物的制备方法为：在芹菜素5’位上连接异戊二烯基，然后用生物酶处理山茶苷A、山茶苷B，芹菜素‑7‑O葡萄糖苷，芹菜素‑7‑O‑葡萄糖‑2‑O‑芹糖苷等芹菜素衍生物，制备出高纯度、高生物利用度的芹菜素衍生物；本发明的芹菜素衍生物具有溶解度高，生物利用度高的特点，抗炎效果是芹菜素的5‑8倍，在降血压和预防动脉粥样硬化方面的效果也优于芹菜素。

技术领域

本发明涉及一种用于降血压的芹菜素衍生物的制备以及用于抗炎、降血压和预防动脉粥样硬，属于生物医药领域。

技术背景

芹菜素(apigenin)，又称芹黄素，是天然存在的一种黄酮类化合物，广泛存在于多种水果、蔬菜和豆类中，其中芹菜中含量最高。芹菜素或芹菜鲜汁均有明显降压、降低血脂的作用。芹菜素、芹菜苷能保护脑细胞，增强学习，提高记忆，预防动脉硬化以及可诱导细胞凋亡、抑制肿瘤血管形成等的作用(历强，马建仓译。芹菜素的药理学研究进展[J].国外医学.中医中药分册，2003,25,(3):147)。

芹菜素与其他黄酮类物质(槲皮素、山奈黄酮)相比具有低毒、无诱变性等特点。目前，芹菜素在医药、食品等行业有一定的应用。但由于芹菜素的水溶性较差、肠道吸收少，导致其口服生物利用度较低、体内活性较低，在一定程度上限制了它的应用。在芹菜素的7位上接上不同数量的糖基基团，得到芹菜素衍生物，其水溶性大大提高。芹菜素衍生物不仅在服用计量上比芹菜素少，生物利用度比芹菜素的药效提高5倍以上。

异戊二烯基在生物合成中具有重要的作用。异戊烯基侧链的存在增加了黄酮类化合物的亲脂性和生物导向性，使其在生物体内更易透过细胞膜到达作用目标，大大提高了黄酮类化合物的药用价值。

发明内容

芹菜素具有上述多种药用价值，但其单体难溶于水，作为药物直接使用时，在人体内的生物利用度低，难以充分发挥药物疗效。

本发明通过在芹菜素上引入异戊二烯基基团，进行烷基化反应，增加芹菜素的功效。解决异戊二烯基在黄酮化合物中应用较少的问题，增加芹菜素黄酮在抗炎、降血压和预防动脉粥样硬化等方面的功效。之后通过生物酶给已经烷基化的芹菜素添加糖基基团，得到高纯度、高质量、高生物活性的芹菜素衍生物。芹菜素衍生物的溶解度比芹菜素提高200倍以上，可以广泛的应用在食品、医药、化妆品等领域中。

本发明的芹菜素素衍生物(Ⅰ)的合成步骤为：

1)将5g芹菜素，1～2倍当量的醋酸酐，3～5倍的哌啶，于100～140℃反应8～16h，产物为Ⅱa，收率为90～92％；

2)将Ⅱa 5g和2～4倍的苯硫酚，0.3～1倍的咪唑，以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，在0℃，反应5～16h，产物为Ⅱb，收率为78～80％；

3)将Ⅱb 5g和3～5倍的(2-甲基丁-3-烯-2-基)碳酸异丁酯，三苯基膦为催化剂，THF溶液中，-20-0℃反应8～16h得到Ⅱc，收率为71～75％；

4)将Ⅱc 5g加入2倍当量的醋酸酐和10倍的醋酸铵，甲醇中回流18～24h得到添加异戊二烯基的目标产物Ⅱd，收率为80～85％。

5)用生物酶处理Ⅱd制备异戊二烯基芹菜素衍生物，其结构式如式(Ⅰ)。

其中：n＝1～5；R＝Glu、Rha；R₁＝H、CH₃、CH₂CH₃。本发明的步骤5)的反应条件：反应缓冲液质量分数为0.05～1％的磷酸氢二钾——柠檬酸钾缓冲液或质量分数为0.9％的KCl缓冲液；缓冲液的pH 7～10，反应温度控制35～75℃，反应时间控制4～24小时，反应完成之后，抽滤烘干得到芹菜素衍生物。