[发明专利]一种药物组合物及其应用

说明书

本发明提供了包含土木香内酯和PARP抑制剂的药物组合物，所述药物组合物中土木香内酯和PARP抑制剂的摩尔浓度比为10:4‑10:256。本发明的药物组合物用于治疗癌症，特别是前列腺癌、结肠癌、肺癌和乳腺癌。本发明所述PARP抑制剂是具有PARP捕获作用的PARP抑制剂，例如奥拉帕尼。本发明还提供了药物组合物用于制备治疗癌症的药物中的用途。使用本发明的药物组合物治疗时对肿瘤有合成致死作用。

技术领域

本发明属于药物领域，以土木香内酯和PARP抑制剂为有效成分的药物组合物在制备抗癌、辅助抗癌的药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病，但是目前的抗癌治疗效果还远不理想，急需研发疗效更好、特异性更高的治疗方法。癌症细胞有DNA复制压力和DNA损伤，因而癌细胞的存活高度依赖于DNA损伤反应(DNA damage response,DDR)。因此，DNA修复和/或DDR是非常有前途的治疗癌症的靶标(Pilie et al.Nature Reviews Clinical Oncology.2019；16:81-104)。Poly(ADP-ribose)polymerase-1和2(多聚腺苷二膦酸-核糖聚合酶-1和-2)(PARP1和PARP2)在主要DNA修复通路和维持基因组稳定性中发挥重要的作用。作为第一种成功利用合成致死(Synthetic Lethality)概念的抗癌药物，PARP抑制剂如奥拉帕尼(olaparib)等对于BRCA-1或BRCA-2突变的癌细胞有特异的致死毒性，因而获准在临床上用于对此类癌的治疗(Lord,CJ,Ashworth,A.Science.2017；355:1152-58)。但是绝大多数种类癌的BRCA-1和-2基因是正常的，因而对PARP抑制剂不敏感。很多研究表明，PARP抑制剂使癌细胞对DNA损伤更敏感，因而可以与传统放、化疗起到合成致死效应。但是，由于PARP抑制剂与放、化疗的组合疗法对健康细胞的毒副作用太大，因而难以实际应用(Yap etal.American Society of Clinical Oncology Educational Book.2019:185-95)。

土木香内酯(Alantolactone,ATL)是传统中草药土木香的活性物质，为倍半萜类化合物，具有多种生物活性和药理作用，包括抗炎、抗菌、抗癌等。过去的研究发现ATL在细胞内与硫氧还蛋白还原酶(thioredoxin reductase,TrxR)结合并抑制其活性，导致细胞内活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)水平升高(Zhang et al.Biochemicalpharmacology.2016；102:34-44)。由于癌细胞的内在ROS产生量和氧化压力比正常细胞高，其抗氧化能力已经处于接近饱和状态，ATL处理可以选择性地使癌细胞内ROS升高至毒性水平，导致DNA的氧化损伤，而正常细胞因为内在氧化压力低而不会产生DNA氧化损伤。因此，ATL与PARP抑制剂有望对癌细胞而非正常细胞产生合成致死效应。

发明内容

本发明的目的在于提供以土木香内酯(ATL)和PARP抑制剂为有效成分的药物组合物在制备抗癌、辅助抗癌的药物中的应用。在一种可能的情况下一种药物可能发挥增加癌细胞对药物组合物的其它药物的敏感性。在另一情况下，抗癌剂的组合可具有增效甚至合成致死的治疗效果。土木香内酯特异性引起ROS在肿瘤细胞中迅速上调，使得DNA氧化损伤快速积累并激活了PARP。而PARP抑制使得急剧或过量DNA单链断裂转为肿瘤致死性的DNA双链断裂。本发明发现土木香内酯显著提高PARP抑制剂的抗肿瘤效果并且与PARP抑制剂具有合成致死性，且对正常细胞无毒性作用，因此具有治疗癌症的作用。