[发明专利]一种pH响应型搭载β-榄香烯介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种pH响应型搭载β‑榄香烯介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法与应用。本发明制备方法如下：1)对介孔二氧化硅进行表面氨基化修饰，得到氨基化介孔二氧化硅纳米粒；2)将β‑榄香烯与氨基化介孔二氧化硅纳米粒混合，进行孵育，得到氨基修饰后载药的介孔二氧化硅纳米粒；3)氨基修饰后载药的介孔二氧化硅纳米粒与聚丙烯酸水溶液混合，进行孵育，即得到pH响应型搭载β‑榄香烯介孔二氧化硅纳米粒。一种药物，其活性成分为上述pH响应型搭载β‑榄香烯介孔二氧化硅纳米粒。本发明纳米粒具有良好的物理稳定性，且形状稳定；孔径有序规整，大小可控，通过调节孔径改变载药量，有高的载药量，能制成缓释制剂实现药物的缓释控释，提高生物利用度。

技术领域

本发明涉及一种pH响应型搭载β-榄香烯介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法与应用，属于纳米药物领域。

背景技术

β-榄香烯是从莪术油中提取出来的有效成分，具有抗肿瘤、抗血栓、抗病毒等生理活性成分，能够在抗肿瘤、抗菌、保肝、抗银屑病等方面发挥临床疗效，临床应用和产品开发前景广阔。但是，β-榄香烯不溶于水，口服生物利用度较低，制约了β-榄香烯创新制剂的开发和临床应用。

因β-榄香烯常温下以液态形式存在，具有一定粘附性，且易于挥发，这导致了β-榄香烯制剂研究与开发过程中较难以定量，不易保存；在将β-榄香烯做成普通乳剂后仍然存在因挥发性问题导致的稳定性较差、药物有效性短等问题。

固化自微乳技术是纳米技术中改善难溶性化合物功效的重要技术，是将液体自微乳转换成固体自微乳的方法和过程，通过固体化工艺可以将自微乳进一步制备成干乳剂、片剂、微丸、栓剂、植入剂等，还可以通过包衣技术或加入高分子骨架材料制得缓释型固体自微乳。固体化方法主要有固体载体直接吸附法、喷雾干燥法、冷冻干燥法等。如有文献报到，以甘露醇为吸收剂，将β-榄香烯自微乳进行固化，但存在释药部位不可控，和干燥过程中β-榄香烯容易挥发等问题(李兆明.β-榄香烯固体自微乳自微乳制剂的研究[D],山东中医药大学,2009年)。这些问题不仅导致无法控制β-榄香烯释药部位，并造成β-榄香烯制剂稳定性的下降，进而影响临床疗效。

发明内容

本发明目的是提供一种β-榄香烯搭载在pH响应型介孔二氧化硅纳米粒制剂及其制备方法。本发明制备的pH响应型介孔二氧化硅纳米粒对搭载的药物β-榄香烯起到保护和定位释放效果，从而提高了药物稳定性，并提高β-榄香烯的生物利用度。

本发明通过β-榄香烯搭载在pH响应型介孔二氧化硅纳米粒，实现β-榄香烯的固化和减少了挥发，提高了制剂稳定性；实现β-榄香烯pH响应型释放，在中性条件下不释放β-榄香烯，口服进入胃部时在较低的pH值下能够响应释放β-榄香烯，进而在进入小肠时实现药物的转运和吸收，提高口服给药β-榄香烯的生物利用度。

本发明中，在介孔二氧化硅表面修饰氨基基团，并通过物理方法搭载β-榄香烯和化学偶联的方式进行表面pH响应型修饰。β-榄香烯可通过聚丙烯酸中的-COOH基团与介孔二氧化硅载体上的氨基进行酰胺化反应，从而使聚丙烯酸通过化学偶联的方式与氨基化介孔二氧化硅载体共价连接，从而达到载药效果。该方法可显著提高药物的装载量，同时可提高药物的稳定性，并实现药物的定位释放，从而提高β-榄香烯的生物利用度。

本发明提供了一种pH响应型搭载β-榄香烯的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：

1)对介孔二氧化硅进行表面氨基化修饰，得到氨基化介孔二氧化硅纳米粒；

2)将β-榄香烯与所述氨基化介孔二氧化硅纳米粒混合，进行孵育，得到氨基修饰后载药的介孔二氧化硅纳米粒；

3)所述氨基修饰后载药的介孔二氧化硅纳米粒与聚丙烯酸水溶液混合，进行孵育，即得到pH响应型搭载β-榄香烯介孔二氧化硅纳米粒。

上述的方法中，制备所述介孔二氧化硅的方法包括如下步骤：