[发明专利]一种非甾体抗炎药痛灭定的合成方法

权利要求书

1.一种非甾体抗炎药痛灭定的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：以柠檬酸或一水合柠檬酸为原料，依次制备含硫酸的丙酮二羧酸粗品、2-（2-乙酸基）-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸和2-（2-乙酸烷基酯基）-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸，再经脱羧、酰化、水解和酸化制得痛灭定；

具体包括：

（1）柠檬酸或一水合柠檬酸与浓硫酸反应，反应结束后，在冰水中结晶，低温过滤，制得含硫酸的丙酮二羧酸粗品；浓硫酸与柠檬酸的摩尔比为5~10:1，反应的温度为50~70 °C；

（2）将含硫酸的丙酮二羧酸粗品与甲胺水溶液、氯乙醛水溶液依次混合反应，反应结束后，除去未反应的甲胺并酸化，获得环合产物2-（2-乙酸基）-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸；所述含硫酸的丙酮二羧酸粗品、甲胺和氯乙醛的摩尔比为1:9~20:2~3，酸化的终点PH为0.7~1；

（3）2-（2-乙酸基）-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸与醇在酸催化下发生选择性酯化，反应结束后降温结晶，获得产物2-（2-乙酸烷基酯基）-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸；所述醇为C₄以下的醇，所述酸选自浓硫酸、盐酸或对甲苯磺酸；2-（2-乙酸基）-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸、醇和酸摩尔比为1:5~50:0.01~0.5；

（4）将2-（2-乙酸烷基酯基）-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸加热脱羧，制得产物2-（2-乙酸烷基酯基）-1-甲基-1H-吡咯；

（5）将2-（2-乙酸烷基酯基）-1-甲基-1H-吡咯依次进行酰化、水解和酸化，制得产物痛灭定；所述酰化的方法为：在N-甲基吗啉的作用下，2-（2-乙酸烷基酯基）-1-甲基-1H-吡咯与对甲基苯甲酰氯发生酰化反应，生成2-（2-乙酸烷基酯基）-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯，其中，烷基为C₄以下烷烃基。

2.根据权利要求1所述的非甾体抗炎药痛灭定的合成方法，其特征在于，在步骤（4）中，所述脱羧的温度为130~250 °C。

3.根据权利要求1所述的非甾体抗炎药痛灭定的合成方法，其特征在于，在步骤（5）中，所述水解和酸化的方法为：将2-（2-乙酸烷基酯基）-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯和氢氧化钠加入到水中进行水解；然后加入盐酸或硫酸进行酸化，酸化终点pH为1~2。