[发明专利]含3-羟基苯甲酸基团的新抗霉素衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及药物化学技术领域，具体是由链霉菌S.conglobatus ATCC 31005发酵产生的含3‑羟基苯甲酸基团的新结构新抗霉素衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用。新抗霉素分子结构普遍含有3‑N‑甲酰氨基水杨酸基团，而本发明的UAT‑B～E的分子结构对应位置是3‑羟基苯甲酸基团。抗肿瘤细胞测试发现UAT‑B～E对人肺癌细胞、大肠癌细胞和黑色素瘤细胞抑制活性与对照药Cisplatin相当，并且对非癌细胞株毒性微弱，因此UAT‑B～E有望被开发为肿瘤抑制剂。

技术领域

本发明涉及属于药物化学技术领域，尤其是涉及一种含3-羟基苯甲酸基团的新抗霉素衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

新抗霉素(neoantimycin，NAT)是新型抗肿瘤和抗真菌缩酚肽类天然产物，其分子骨架为十五元环四重内酯，并有一个3-N-甲酰氨基水杨酸基团(3-formamidosalicylate)、两个烷基和一个苄基侧链。已报到从链霉菌发酵产物中先后发现了以下十二个新抗霉素类似物，其结构差别主要在于分子母环C1位的羟基化或酮基化修饰、烷基侧链的大小、水杨酸酰基是否有氮取代或N-甲酰化修饰。

新抗霉素类天然产物普遍具有重要的药用活性，其中，起初发现新抗霉素化合物SW-163A和SW-163B具有免疫抑制和抗真菌活性(Takahashi,K.et al,SW-163A and B,novel immunosuppressants produced by Streptomyces sp.，J Antibiot(Tokyo).2001,54,867-873)，随后发现其结构类似物prunustatin A、JBIR-04和JBIR-05可以负调控肿瘤细胞靶点蛋白GRP78(葡萄糖调节蛋白)的表达(Umeda,Y.et al,Absolute structure ofprunustatin A,a novel GRP78 molecular chaperone down-regulator，Org Lett.2007,9,4239-4242；Izumikawa,M.et al,Novel GRP78molecular chaperone expression down-regulators JBIR-04and-05isolated from Streptomyces violaceoniger,J Antibiot(Tokyo).2007,60,640-644)。最近又发现新抗霉素类化合物NAT-A、NAT-F、NAT-G和NAT-H对癌变关键靶点KRAS的胞膜定位和结肠癌细胞株SW620的多重耐药性均有显著的抑制作用(Salim,A.A.et al,Rare Streptomyces N-formyl amino-salicylamides inhibitoncogenic K-Ras,Org Lett.2014,16,5036-5039)，但是进一步的动物实验表明上述化合物具有较大的毒副作用，对肿瘤细胞的选择抑制活性较差。

有证据表明新抗霉素分子结构中的3-N-甲酰氨基水杨酸基团是其细胞毒活性的功能基团(Salim,A.A.et al,Rare Streptomyces N-formyl amino-salicylamidesinhibit oncogenic K-Ras，Org Lett.2014,16,5036-5039)。然而在新抗霉素衍生物Unantimycin A(UAT-A)分子结构中，该基团被3-羟基苯甲酸基团替代，且该化合物仍具有一定的抗肿瘤细胞活性(Lim,C.L.et al,Unantimycin A,a new neoantimycin analogisolated from a microbial metabolite fraction library.J Antibiot(Tokyo).2016,69,456-458)，虽然该文献报道指出新抗霉素衍生物UAT-A对HeLa、HL-60以及HT 1080这三种肿瘤细胞具有较温和的抑制活性(IC50≈10μM)，但是没有证据表明UAT-A对人肺癌细胞、大肠癌细胞和黑色素瘤细胞具备选择性抑制活性。

发明内容