[发明专利]取代的咪唑并喹喔啉化合物及其应用

说明书

本发明提供取代的咪唑并[1,5‑a]喹喔啉化合物和相关化合物作为激酶抑制剂及其应用。具体而言，本发明提供下式I的化合物，或其可药用盐或前药，其中A₁‑A₃，Cy和R₁‑R₂为本文所定义。式I的化合物是激酶抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗因为DDR功能缺陷而引起的临床病症，例如癌症。

技术领域

本发明属于药物化学领域。本发明特别涉及取代的咪唑并[1,5-a]喹喔啉和相关化合物，及其作为激酶抑制剂，包括ATM蛋白激酶抑制剂，和抗癌药物的应用。

背景技术

哺乳类细胞每日面临大量造成DNA损伤的外部及内部的挑战，这包括DNA碱基的突变。这些突变轻者造成细胞功能上的改变包括导致恶性肿瘤的发生，重者直接造成细胞死亡。因此哺乳类细胞进化出了一套精细的DNA损伤修复机制(DNA damage response，DDR)来应对这些挑战。这个机制通过简短的细胞周期停顿来检测和修复DNA损伤以保障基因组的稳定从而细胞的存活。

DDR和癌症的发生有着难解难分的关系。科学研究发现DDR修复机制上的缺陷在多层面可导致癌症的发生，比如DDR基因的碱基突变已被发现导致多种癌症的发生，这包括携带BRCA1或BRCA2基因碱基突变的妇女患乳腺癌和卵巢癌的风险要比没有突变的人群高得多。而BRCA1和BRCA2正是DDR中基于同源重组修复DNA双链断裂的重要组成部分。研究也发现在多种恶性肿瘤细胞DDR中调节细胞周期的关键蛋白的缺失或功能丧失，这包括p53，ATM，ATR，BRCA1/2等等。

近年来随着科学的发展和对细胞DDR机制的理解，针对DDR组成蛋白的突变及功能的丧失开发新型抗癌靶向治疗药物引起人们极大的兴趣。比如PARP抑制剂通过抑制DNA损伤单链修复机制可针对性地杀死有BRCA1/2突变的癌细胞。这个作用机制称作“合成致死”。

ATM激酶是DDR的重要组成蛋白之一，属于PI3K-相关的丝胺酸/苏胺酸蛋白激酶家族。ATM激酶基因是在1995年研究毛细血管扩张性共济失调综合症时克隆的。ATM基因位于人染色体11q22-23上，是一个包括66个外显子及9168个碱基的编码序列。ATM激酶是一个约350kDa分子量的大蛋白质。ATM激酶是DDR的重要组成部分之一。ATM激酶当DNA损伤引起双链断裂时被激活。其功能通过磷酸化下游蛋白而达到细胞周期转变点停顿，通过同源重组对损伤的DNA进行修复或进入细胞凋亡机制(Weber和Ryan，2016)。

ATM激酶信号传导可粗分为两种机制：典型机制由DNA双链断裂激活。当细胞检测到DNA双链断裂时，ATM激酶被转运到断裂部位并激活。虽然详细的激活机制还不是很清楚，但是激活过程包括了从同源二聚体拆分为有活性的单体(Bakkenist等人，2003)，Ser1981位点及其他位点的自磷酸化，以及乙酰化。激活后的ATM激酶进一步磷酸化下游底物，这包括细胞周期检查点蛋白(比如Chk1和Chk2)，DNA修复蛋白(BRCA1和RAD51)或细胞凋亡通路蛋白(p53)。研究表明，DNA双链断裂后所导致被磷酸化的蛋白有700种以上(Choi，Kipps和Kurzrock，2016)。此外，ATM还参与不直接和DNA损伤相关的功能，比如代谢，应对压力等，这些功能通常被称为非典型机制(Cremona等人，2013)。