[发明专利]一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了如式I所示的热解型二萜生物碱化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物及其制备方法。本发明还提供该化合物或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物用于制备预防和或治疗室性早搏、室性心动过速、抗心律失常药物中的用途，临床前景优良。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途。

背景技术

心律失常是临床上常见而又极具危险性的心血管疾病。长期以来，人们一直致力于抗心律失常药物的研究，但20余年来并没有明显的突破。

临床上治疗心律失常可以使用抗心律失常药物，或是选择射频消融术和植入型自动复律除颤器(ICD)。

由于以下原因，抗心律失常药物在治疗心律失常中依然占有重要地位，①多数快速心律失常急性发作时仍需用药物终止发作；②一些引起症状的室上性早搏和室性早搏需用药物进行控制和预防复发；③因经济困难而不能安放ICD或进行射频消融的心律失常患者，仍需用药物减轻症状和改善生活质量。

根据浦肯野纤维离体实验所得的药物电生理效应及作用机制，一般可将抗心律失常药分为四类，分别为：Ⅰ类-钠通道阻滞药，其中有A、B、C三个亚类。ⅠA类为适度阻滞钠通道，代表药物有奎尼丁等；ⅠB类为轻度阻滞钠通道，代表药物有利多卡因等；ⅠC类为明显阻滞钠通道，代表药物有氟卡尼等。Ⅱ类—β肾上腺素受体阻滞药，代表药物为普萘洛尔。Ⅲ类—选择地延长复极过程的药，它们延长APD及ERP，代表药物有胺碘酮等。Ⅳ类—钙拮抗药，代表药物有维拉帕米等。

其中，利多卡因曾是临床应用最广的ⅠB类药物，是急性心肌缺血、梗死并发室速的首选药物，并用于急性心肌梗死早期预防室颤的发生。普罗帕酮(心律平)(ⅠC类)为目前国内广泛使用的ⅠC类药物。普罗帕酮具有强的钠通道阻滞作用，也具有一定程度的β受体阻滞作用，为广谱抗心律失常药物，对室上性和室性心律失常都有显著的疗效。

乌头类植物含有二萜生物碱成分，具有较强的毒性，表现为唇、舌、四肢麻木、心律失常、呼吸痉挛、窒息甚至危及生命。因此，需要炮制后使用。目前，中医对于乌头类药材的炮制主要采用水煮法(加水煮沸4～6小时)及蒸制法(蒸6～8小时)，其炮制减毒原理为：有毒生物碱通过酯键水解反应，由双酯型生物碱依次转化为毒性较低的单酯型和醇胺型生物碱，如乌头碱转化为苯甲酰乌头原碱和乌头原碱。

与中医采用水煮法和蒸制法不同，藏、羌医通常采用砂炒法炮制乌头类药材，仅需炒制5～10分钟即可达到减毒的目的。但砂炒法的炮制原理尚未完全阐明，砂炒过程中毒性生物碱的结构如何转化，转化产物与原型生物碱相比，毒性是否降低？并且由于砂炒法的炮制原理尚未阐明，砂炒炮制品的质量评价仍以：药材炒至“外皮焦黄，断面发黄”等主观经验来判断，缺乏定量化的质控指标。另外有研究表明，有些二萜生物碱虽然结构相近，但作用相反，例如有的能够引起心律失常，具有心脏毒性，有的却有治疗心律失常的作用。因此，在比较砂炒产物与原型生物碱毒性的基础上，有必要对砂炒产物是否具有抗心律失常作用进行研究。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种热解型二萜生物碱化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物及其制备方法。本发明还提供该化合物或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物用于制备预防和/或治疗抗心律失常药物中的用途。

本发明提供了一种热解型二萜生物碱化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：化合物结构如式I所示：

其中，R₁～R₈各自独立地选自氢、羟基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6酰氧基、芳甲酰氧基。

优选地，其中，