[发明专利]一种卡非佐米晶型及其制备方法及其用途

说明书

本发明涉及一种卡非佐米盐型及其制备方法。具体地，本发明提供了卡非佐米磷酸盐、苹果酸盐和丙二酸盐的晶型及其制备方法。本发明的卡非佐米磷酸盐、苹果酸盐和丙二酸盐特别适用于纯化卡非佐米，且该结晶工艺制备简单易操作。同时，本发明的卡非佐米磷酸盐、苹果酸盐和丙二酸盐适用于破盐制备稳定的卡非佐米无定型。

技术领域

本发明属于医药领域，具体地涉及卡非佐米晶型以及使用所述晶型制备无定型的方法。

背景技术

卡非佐米(Carfilzomib，式I)化学名为(2S)-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酰基)-2-苯乙基)-2-((S)-2(2-吗啉乙酰氨基)-4-苯基丁酰氨基)-4-甲基戊酰胺，其结构式由如下：

卡非佐米由欧尼斯治疗公司研发，于2012年9月在美国上市，上市产品为静脉注射冻干粉针，商品名Kyprolis，用于之前至少2种药物(包括硼替佐米和免疫调节剂)治疗、并且在治疗后60天内出现疾病进展的多发性骨髓瘤患者。

专利CN105985409B虽公开了卡非佐米多种盐的晶型，例如卡非佐米的马来酸盐结晶。但马来酸盐结晶几乎仅对除去如下所示的异构体杂质具有较好的精制效果。而且除马来酸盐以外的其他盐的晶型精制效果尚不理想。

专利CN107548400A虽公开了卡非佐米的草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐，但仅记载了对如下所示的乙酰胺杂质的精制效果。

综上所述，本领域迫切需要一种新的易于以高收率制备的高纯度的卡非佐米盐类晶型，该新晶型适合用于含多种杂质的卡非佐米粗品的纯化，并且该晶型可简单地转化为高纯度的卡非佐米无定型。

发明内容

本发明的目的就是提供一种新的易于以高收率制备的高纯度的卡非佐米盐类晶型，该新晶型适合用于含多种杂质的卡非佐米粗品的纯化，并且该晶型可简单地转化为高纯度的卡非佐米无定型。

在本发明的第一方面，提供了一种如式I所示的卡非佐米的晶型，其中，

所述的晶型选自下组：

卡非佐米的磷酸盐晶型、卡非佐米的苹果酸盐晶型、卡非佐米的丙二酸盐晶型AZT-I、或卡非佐米的丙二酸盐晶型AZT-II。

在另一优选例中，所述的晶型为磷酸盐晶型。

在另一优选例中，所述磷酸盐晶型中，式I化合物与磷酸的摩尔比为1：1。

在另一优选例中，所述磷酸盐晶型如式I-1所示

在另一优选例中，所述磷酸盐晶型的X-射线粉末衍射图谱在下述2θ处有具有特征峰：2.6°±0.2°，5.3°±0.2°和6.9°±0.2°。

在另一优选例中，所述磷酸盐晶型的X-射线粉末衍射图在选自下组的一个或多个2θ处还具有特征峰：6.2°±0.2°，和/或7.6°±0.2°。

在另一优选例中，所述磷酸盐晶型的X-射线粉末衍射图在选自下组的一个或多个(较佳地，3、4或5个)2θ处具有特征峰：2.6°±0.2°，5.3°±0.2°，6.2°±0.2°，6.9°±0.2°和/或7.6°±0.2°。在另一优选例中，所述磷酸盐晶型具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。

在另一优选例中，所述磷酸盐晶型的TGA图在25-150℃范围内具有3.2±0.5％(较佳地，3.2±0.2％)的失重。

在另一优选例中，所述磷酸盐晶型具有基本如图2所示的TGA图。