[发明专利]一种失碳胆甾醛及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种失碳胆甾醛及其制备方法和用途。该失碳胆甾醛是如式(I)所示的化合物、或其盐、或其立体异构体。其中，R₁、R₂分别独立选择氢、C₁～C₆烷基、卤素、羟基、羧基、醛基、氨基或硝基。本发明失碳胆甾醛具有良好的抑菌活性，特别是对于艰难梭菌具有良好的抑制效果，可以用于制备抑制艰难梭菌的药物。同时，以本发明失碳胆甾醛为起始原料可以制备失碳鹅去氧胆酸、失碳胆甾醇和鹅去氧胆酸，并且收率高，优于现有技术。此外，本发明提供了多种失碳胆甾醛的制备方法，该制备方法收率和纯度高，且该制备方法使用的原料鸭胆酸来源广、成本低，开辟了将一种工业废料鸭胆酸废物利用的工业化方法，使得制备方法工业化更加可行。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种失碳胆甾醛及其制备方法和用途。

背景技术

天然来源的胆酸类化合物属于胆甾醇类化合物，一般都含有24个碳原子。如果其侧链降解1个CH₂，末端仍为羧基，则为失碳类胆酸衍生物。失碳胆酸不仅具有不同的生理活性，并且可以作为起始原料，衍生出各种不同用途的失碳化合物。例如熊去氧胆酸侧链降解1个CH₂，则为失碳熊去氧胆酸。后者在治疗胆淤型肝硬化方面相比前者更具有优势。

鹅去氧胆酸侧链降解1个碳的失碳鹅去氧胆酸，其作为起始原料，衍生出的化合物已经在脂肪肝治疗等领域有潜在应用。

如果降解一个CH₂单元，但末端羧基被还原为羟基，则为失碳胆甾醇类化合物。文献Synthesis of sulfonate analogs of bile acids(Kenji Kihira,Takahiro Mikami,Seiichiro lkawa等.Steroids,1992,57(4):193-198.)以及文献Modification onUrsodeoxycholic Acid(UDCA)Scaffold.Discovery of Bile Acid Derivatives AsSelective Agonists of Cell-Surface G-Protein Coupled Bile Acid Receptor 1(GP-BAR1)(Sepe Valentina,Renga Barbara,Festa Carmen等.Journal of MedicinalChemistry.2014,57(18):7687-7701.)分别报道了一种失碳胆甾醇，分别为3α,7α-dihydroxy-24-nor-5β-cholan-23-ol以及3α,7β-dihydroxy-24-nor-5β-cholan-23-ol，如下结构：

上述文献中，以前者为原料制备了一些具有不同活性的胆甾醇衍生物，而后者的衍生物也报道具有G蛋白偶联受体激动活性。并且上述失碳胆甾醇均采用了用对应的失碳胆酸还原羧基为羟基的方法制备得到。

失碳胆酸以及胆甾醇的合成一般采用天然来源可获得的胆酸为起始原料进行半合成，但这种方法颇具挑战，原因在于胆酸结构中含有的羟基对反应常常造成干扰。例如失碳鹅去氧胆酸的合成方法文献采用了鹅去氧胆酸降解法，即以鹅去氧胆酸为原料，采用保护和脱保护共3步反应获得。

鸭胆酸是一种天然胆酸，存在与鸭胆胆汁中，来源比较丰富，其结构相比鹅去氧胆酸在侧链上多了一个取代羟基。Klinot Jiri等的文献(Collection of CzechoslovakChemical Communications.1986,51(8):1722-1730)采用以鸭胆酸为原料，高锰酸钾降解法获得了失碳鹅去氧胆酸，但由于高锰酸钾反应活性太强，反应产物比较复杂，采用柱层析结合重结晶，总收率在50％左右，反应如下所示：