[发明专利]一种具有还原性响应的阿霉素聚前药纳米胶束及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种具有还原性响应的阿霉素前药单体DOXM，其特征在于，所述还原性响应的阿霉素前药单体具有下式的结构：

其中，各个i独立地为1到3；R为H或CH₃；

所述还原性响应的阿霉素前药单体由以下方法制备得到：

(1)在溶剂、催化剂和脱水剂存在条件下，将含二硫键的羧酸单体和丙烯酸-2-羟乙基酯或甲基丙烯酸羟乙酯进行反应，得到含二硫键的单端官能化产物；

(2)在催化剂和脱水剂存在条件下，将步骤(1)的含有二硫键的单端官能化产物在溶剂中反应形成活性酯中间体，再加入阿霉素，进一步反应形成含二硫键的阿霉素前药单体DOXM；

步骤(1)中所述的催化剂为N,N-二甲氨基吡啶，所述的脱水剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种；步骤(1)中所述的含二硫键的羧酸单体为2,2'-二硫代二乙酸、3,3'-二硫代二丙酸、4,4'-二硫代二丁酸中的至少一种；

步骤(2)中所述的催化剂为N-羟基丁二酰亚胺，所述的脱水剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种。

2.一种具有还原性响应的阿霉素聚前药纳米胶束，其特征在于由以下方法制备得到：

(1)在溶剂、催化剂和脱水剂存在条件下，将含二硫键的羧酸单体和丙烯酸-2-羟乙基酯或甲基丙烯酸羟乙酯进行反应，得到含二硫键的单端官能化产物；

(2)在催化剂和脱水剂存在条件下，将步骤(1)的含有二硫键的单端官能化产物在溶剂中反应形成活性酯中间体，再加入阿霉素，进一步反应形成含二硫键的阿霉素前药单体DOXM；

(3)将小分子链转移剂、亲水单体和引发剂在溶剂存在条件下进行反应，得到大分子链转移剂；

(4)将大分子链转移剂和含二硫键的阿霉素前药单体DOXM在引发剂存在条件下发生聚合反应，得到具有还原性响应的阿霉素聚前药两亲分子PDMA-b-PDOXM；

(5)将步骤(4)制备得到的具有还原性响应的阿霉素聚前药两亲分子PDMA-b-PDOXM通过自组装形成具有还原性响应的阿霉素聚前药纳米胶束；

步骤(1)中所述的催化剂为N,N-二甲氨基吡啶，所述的脱水剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种；步骤(1)中所述的含二硫键的羧酸单体为2,2'-二硫代二乙酸、3,3'-二硫代二丙酸、4,4'-二硫代二丁酸中的至少一种；

步骤(2)中所述的催化剂为N-羟基丁二酰亚胺，所述的脱水剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种；

步骤(3)中所述的引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯中的至少一种；步骤(3)中所述的亲水单体为N,N-二甲基丙烯酰胺、乙二醇、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯中的至少一种；步骤(3)中所述的溶剂为1,4-二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺中的至少一种；步骤(3)中所述的小分子链转移剂为4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸、二硫代氨基甲酸酯、三硫代碳酸酯中的至少一种；

步骤(4)中所述的引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯中的至少一种；所述的聚合反应所用的溶剂为二甲基亚砜、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺中的至少一种。

3.根据权利要求2所述的具有还原性响应的阿霉素聚前药纳米胶束，其特征在于：

步骤(1)中所述的含二硫键的羧酸单体、丙烯酸-2-羟乙基酯或甲基丙烯酸羟乙酯、催化剂、脱水剂的摩尔比为1：0.8～1：1～10：1～10；

步骤(1)中所述的反应是指在室温下反应过夜。

4.根据权利要求2所述的具有还原性响应的阿霉素聚前药纳米胶束，其特征在于：

步骤(2)中所述的含二硫键的单端官能化产物、阿霉素、催化剂以及脱水剂的摩尔比为1：0.8～1：1～10：1～10；

步骤(2)中所述的反应形成活性酯中间体是指在室温下搅拌反应12h～48h；步骤(2)中所述的进一步反应是指在室温下继续搅拌反应12h～48h。