[发明专利]治疗阿尔茨海默病的化合物

说明书

本发明提供式I所示化合物、其各种晶型、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐和药物组合物。本发明的化合物能够有效治疗阿尔茨海默病，特别是阿尔茨海默病所致认知功能损伤。

技术领域

本发明涉及医药领域；具体地说，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的小分子化 合物及其应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是发生于老年人最常见的中枢神经系统退行性疾病之一，临床上以进行性记忆、认知障碍及行为异常为特征，典型的病 理学表现为淀粉样斑块(Amyloid plaques)、神经纤维缠结(Neurofibrillary tangle, NFT)。随着社会人口老龄化逐步加剧，阿尔茨海默病患病率呈逐渐上升趋势：在 年龄为65-74岁的人群中，AD的发病率约为5％，而在85岁以上的人群中，AD的发 病率约为50％。AD已成为全球的公共健康问题，预计到2020年，全球将有四千多 万痴呆患者，而AD患者约占到其中的50％至60％，AD给患者本身和家庭带来了很 大的痛苦和经济负担，并带来巨大的社会压力，因此，越来越引起医疗和科研工作 者的关注。

AD患者脑内比较突出的两大病理特征是由淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)形成的 淀粉样斑块和由高度磷酸化tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结，以及神经元丢失伴 胶质细胞增生等。但是AD的发病机制仍然不清楚，而且至今没有有效的治疗方法。 根据近些年对阿尔茨海默病发病机制的研究，AD患者脑内慢性炎症反应的发生也 意味着AD可能是一种慢性的中枢神经系统炎症反应。星形胶质细胞和小胶质细胞 的激活也是AD神经炎症的一种重要标志。在AD疾病早期，作为脑内最主要的免疫 细胞，小胶质细胞在清除Aβ淀粉样斑、限制Aβ寡聚体形成和扩散、病理tau蛋白传 播等过程中发挥关键作用，提示小胶质细胞介导的天然免疫在AD病理发展中发挥 着重要作用，异常激活的小胶质细胞通过释放炎症因子诱发神经毒性作用，此外异 常激活的小胶质细胞还通过吞噬突触导致突触丢失、突触功能障碍，表明小胶质细 胞功能异常是AD疾病发生发展的关键因素。

此外，具体的神经退行性疾病之间在机理上存在很大差异，目前治疗神经退 行性疾病的药物非常少，有些神经退行性疾病尚无有效的药物可用。例如AD主要 受累脑区是主管学习记忆的皮层和海马，患者脑内比较突出的两大病理特征是由淀 粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)形成的淀粉样斑块和由高度磷酸化tau蛋白聚集形成的神 经纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。帕金森病(PD)是另外一种较常 见的神经退行性疾病，在老年人多见，平均发病年龄为60岁左右。PD主要受累脑 区是中脑，最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(DA)能神经元的变性死亡，由此 而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。目前PD的治疗药物左旋多巴主要功能是 补充脑中的多巴胺含量。亨廷顿病(HD)，又称大舞蹈病或亨廷顿舞蹈症，是一种 常染色体显性遗传性神经退行性疾病，主要病因是患者第四号染色体上的HTT基因 发生变异，产生了变异的蛋白质，亨廷顿病患者的异常HTT蛋白有许多重复的谷氨 酰胺，异常亨廷顿蛋白容易聚集，具有细胞毒性，可以导致神经细胞死亡，目前尚无治疗方法。肌萎缩侧索硬化(ALS)也叫渐冻症，主要病理表现是运动神经元损 伤和死亡，逐渐导致包括延髓支配肌肉、四肢、躯干、胸部腹部的肌肉无力和萎缩， 最终导致病人死亡。目前尚无治疗方法。因此，阿尔茨海默病与其它常见的神经退 行性疾病在内在机理和外在症状均存在很大差异。

常规应用于其它神经退行性疾病，例如帕金森病等的药物对阿尔茨海默病无 效。因此，目前对于阿尔茨海默病非常缺乏具有治疗、预防或缓解作用的药物。

因此，本领域急需能够治疗、预防和改善阿尔茨海默病及其临床症状的技术 手段。

发明内容

本发明的目的在于提供一种有效治疗阿尔茨海默病，特别是阿尔茨海默病所 致认知功能损伤的小分子化合物。

在第一方面，本发明提供式I所示化合物、其各种晶型、水合物、溶剂合物或 药学上可接受的盐在制备预防、治疗或改善阿尔茨海默病的药物中的用途，