[发明专利]丙炔胺类衍生物在制药中的应用

说明书

本发明公开了一类丙炔胺类衍生物在制药中的应用。申请人的试验表明，该类衍生物能选择性的抑制MAO‑B且活性显著，可用于制备MAO‑B抑制剂以及预防和/或治疗AD病等相关神经退行性疾病的药物。其中所述的丙炔胺类衍生物为具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中：n＝1～10；R表示下述式(A)～(E)所示结构中的任意一种：在式(A)～(E)所示结构中，R₁表示任意位置取代的H、F、Cl、Br、OH、OCH₃、NO₂、CH₃、CF₃、COCH₃、COOCH₃或CH₂OH，或者是C₂～C₅直连或支链烷烃；X表示O、N、S或C。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及丙炔胺类衍生物在制药中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又称老年痴呆，是一种临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性衰退并伴有各种神经精神症状和行为障碍的神经退行性疾病。目前治疗AD的药物有限，开发新型有效的AD治疗药物具有重要的意义。

单胺氧化酶(Monoamine oxidase,MAO)是一种位于线粒体外膜的黄素蛋白酶。它能催化氧化生物体内的各种胺类物质最终生成相应的醛和过氧化氢。根据对底物和抑制剂的敏感性，单胺氧化酶分为A和B两种亚型。已有的研究发现，MAO-B在AD患者大脑中显著增加，增高的MAO-B水平，增加了对脑内胺类神经递质的催化，生成大量过氧化氢，从而诱导氧化应激(Oxidative stress,OS)导致一系列AD相关病理事件的发生。除此之外，MAO-B还可以通过多种途径影响AD的病理过程：(1)MAO-B直接调控γ-分泌酶和β-分泌酶的生成进而促进淀粉样前体蛋白(Amyloid precursor protein,APP)的分解生成Aβ；(2)激活的MAO-B可以破坏胆碱能神经元造成胆碱能神经系统紊乱；(3)MAO-B能促进tau蛋白的异常磷酸化，促进神经元纤维缠结的形成(NFTs)；(4)MAO-B水解过量的胺类神经递质导致脑内其它神经递质的再分布。

临床上，一些MAO-B选择性抑制剂的应用在一定程度上能缓解AD患者的认知症状。如司来吉兰(Selegiline)可以提高中重度AD患者的认知能力，拉扎贝胺(Lazabemide)则在II期临床试验中对比安慰剂组可以降低20-40％的认知下降。因此，开发新型有效的选择性MAO-B抑制剂成为AD治疗的有效途径。但目前尚未发现有丙炔胺类衍生物及其合成方法以及将其应用于治疗AD方面的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一系列结构新颖的丙炔胺类衍生物在制药中的应用。

本发明涉及丙炔胺类衍生物在制药中的多种应用，其中所述的丙炔胺类衍生物为具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

n＝1～10；

R表示下述式(A)～(E)所示结构中的任意一种：

上述式(A)～(E)所示结构中，R₁表示任意位置取代的H、F、Cl、Br、OH、OCH₃、NO₂、CH₃、CF₃、COCH₃、COOCH₃或CH₂OH，或者是C₂～C₅直连或支链烷烃；X表示O、N、S或C。

为方便描述，在本申请说明书的以下内容中出现的“丙炔胺类衍生物”可以理解为上述对R、R₁和n进行限定的式(I)所示结构的化合物的简称。