[发明专利]一种肠碱性磷酸酶的新应用及其制剂的产品活性质量控制方法

说明书

本发明公开了肠碱性磷酸酶作为有或无内毒素存在的情况下人中性粒细胞移走抑制剂、人单个核细胞移走抑制剂、人中性粒细胞吞噬功能抑制剂、单个核细胞凋亡促进剂的应用；以及肠碱性磷酸酶作为内毒素抑制人中性粒细胞凋亡的逆转制剂应用。本发明还公开了肠碱性磷酸酶在制备治疗相关疾病药物以及治疗相关疾病中的应用。本发明还公开了一种产业化或商业化的碱性磷酸酶制剂的产品活性质量控制方法。本发明的上述应用与已知的肠碱性磷酸酶灭活内毒素进而抑制人白细胞TNF‑α和IL‑6的分泌的抗炎机制和应用的发明无关，大大拓宽了碱性磷酸酶的应用。

技术领域

本发明涉及肠碱性磷酸酶领域，特别是涉及一种肠碱性磷酸酶的新应用及其制剂的产品活性质量控制方法。

背景技术

碱性磷酸酶分多个亚型(TNAP、IAP、PLAP)，广泛分布于人体的不同组织，包括心、脑、胎盘血管的上皮细胞、肠道粘膜、肝脏细胞等(参考文献1、2、3、4、5)。然而，碱性磷酸酶的生理功能半世纪来尚不明确。最早普遍认为碱性磷酸酶的功能是参与骨钙化(参考文献6)。发明人在90年代早期采用基因转移技术使碱性磷酸酶基因进入不同细胞，发现碱性磷酸酶与病理性血管钙化有关(参考文献7、8)。如此广泛分布的碱性磷酸酶的主要生理功能是什么呢？荷兰科学家Poelstra和Meijer揭开了谜底之一(参考文献9)，肠碱性磷酸酶灭活内毒素的活性被首次报道。这个研究提示广泛分布的碱性磷酸酶能抑制体内和体表由内毒素引发的炎症。通过将肠碱性磷酸酶基因敲除，Bhan和Sonoko发现没有肠碱性磷酸酶的动物发生糖尿病(参考文献10)和高血脂(参考文献11)。荷兰的生物制药公司AM-Pharma的Peters和Lukas使用重组人肠碱性磷酸酶治疗内毒素相关的脓毒血症肾损伤和结肠炎(参考文献12、13)。

人白细胞包含中性粒细胞和单个核细胞。单个核细胞主要有淋巴细胞和单核细胞。单核细胞进一步分化成巨噬细胞。大量研究表明白细胞是引发人类炎症性疾病的重要细胞(参考文献14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24)，白细胞迁移到发炎组织中的行为就像一把双刃剑，不仅帮助去除入侵微生物，而且引发炎症性疾病，其作用机制之一是通过分泌主要炎症因子TNF-α而引发炎症性疾病。

上述对应的参考文献分别为：

1.Schultz-Hector S,Balz K,et al.Cellular localization ofendothelial alkaline phosphatase reaction product and enzyme protein in themyocardium[J].Journal of HistochemistryCytochemistry Official Journal of theHistochemistry Society,1993,41(12):1813.

2.Bell M A,Scarrow W G.Staining for microvascular alkalinephosphatase in thick celloidin sections of nervous tissue:Morphometric andpathological applications[J].Microvascular Research,1984,27(2):189-203

3.Birgit H,Sarah C,Nina M,et al.Relation of placental alkalinephosphatase expression in human term placenta with maternal and offspring fatmass[J].International Journal of Obesity,2018.

4.Bell L,Williams L.Histochemical demonstration of alkalinephosphatase in human intestine,normal and diseased[J].Histochemistry,1979,60(1):85-89.