[发明专利]吡咯并嘧啶衍生物及其用途

说明书

本发明提出了一种有效抑制ATX的新化合物，其为式I所示化合物，或者式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、盐或前药：其中：R¹和R²分别独立地选自‑H或者‑CH₃，前提是，R¹和R²不同时为‑H或者不同时为‑CH₃。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地，本发明涉及吡咯并嘧啶衍生物，更具体地，本发明涉及吡咯并嘧啶衍生物及其制备方法，以及其在制备药物中的用途。

背景技术

自分泌运动因子(Autotaxin，缩写为ATX)是一种分泌型糖蛋白，具有磷酸二酯酶(PDE)活性，是胞外焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族的一员，因此也称作ENPP2。ATX还具有溶血磷脂酶D(LysoPLD)活性，能够将溶血磷脂酰胆碱(LPC)水解为具有生物活性的溶血磷脂酸(LPA)。LPA是影响许多生物和生物化学过程的细胞内脂质介质。

研究表明，在病理条件下，抑制ATX可降低LPA水平，从而为未满足的临床需求提供治疗效益，包括癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维化、血栓形成、胆汁淤积性瘙痒，或通过LPA水平升高和/或ATX激活而诱导、介导和/或传播的纤维化疾病。

在各种炎症性病症中观察到ATX-LPA信号传导途径的上调。例如，LPA的促炎作用包括肥大细胞脱颗粒、平滑肌细胞收缩和细胞因子从树突细胞中释放。作为其在炎症中的一般作用的表现，在小鼠角叉菜胶气囊模型(该模型用于开发抗炎药，包括用于关节炎的环氧化酶抑制剂)中观察到ATX-LPA信号传导途径的上调(Hidenobu Kanda,Rebecca Newton,Russell Klein et al..Autotaxin,an ectoenzyme that produces lysophosphatidicacid,promotes the entry of lymphocytes into secondary lymphoid organs[J]Nature Immunology.2008,9(4):415-423.)。此外，已观察到在使用ATX抑制剂的大鼠角叉菜胶气囊模型中血浆和气囊中LPA减少，证实在炎症期间ATX作为LPA主要来源的作用。作为在炎症性疾病中的另一种一般性的作用，已经证实LPA与淋巴细胞迁移趋化因子之间存在“协同作用”。在慢性炎症部位发现ATX高表达。已经证实静脉内注射酶失活的ATX抑制了T-细胞归巢至淋巴组织，可能是通过与内源性ATX竞争并且发挥显性负效应来实现。在一些情况中，ATX有利于淋巴细胞进入淋巴样器官。因此，ATX抑制剂可以阻断淋巴细胞迁移入次级淋巴样器官并且在自身免疫疾病中具有有益性。

在类风湿性关节炎中，证实ATX在来自类风湿性关节炎(RA)患者的滑膜纤维母细胞中的表达增加，并且消除间质细胞(包括滑膜纤维母细胞)中的ATX表达导致类风湿性关节炎小鼠模型中的症状减弱。照此，充分地确立了自分泌运动因子在类风湿性关节炎中的作用。

LPA还可以通过其同源受体之一LPA₁上调疼痛相关蛋白质，ATX介导的LPA生物合成的靶向抑制可提供预防神经损伤引起的神经性疼痛的机制，如骨关节炎相关的疼痛。已经观察到，自分泌运动因子抑制剂减少LPA和PGE2并且还减轻了炎性痛。还有研究表明，ATX介导的LPA生物合成的靶向抑制可能是预防神经损伤引起的神经性疼痛的新机制。

在炎症消退和组织损伤修复之后，组织通常恢复至其最初的状态。过度的不受控制的组织修复会导致通常所称纤维变性的情形。纤维变性的特征在于细胞外基质成分的过度沉积和成纤维细胞的过度生长。纤维变性可发生于所有组织，但是在经常受到化学和生物损伤的器官包括肺、皮肤、消化道、肾和肝中尤其普遍。纤维变性常常严重危害器官的正常功能。