[发明专利]具有抗肿瘤效果的咪唑并恶唑衍生物及包括其的药物组合物

说明书

提供了一种用于预防和治疗肿瘤的药物组合物，其包括咪唑并恶唑衍生物化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分，可以通过将其施用于患上肿瘤或有患上肿瘤风险的个体来预防或治疗肿瘤。

技术领域

本公开涉及一种咪唑并恶唑衍生物(Imidazo[2,1-b]oxazole)或其药学上可接受的盐、其制备方法以及包括其作为有效成分并用于预防或治疗肿瘤的药物组合物。

背景技术

MAPK信号传导路径(EGFRRasRafMekErk)是关于细胞增殖的信号传导体系，其自1990年代被发现以后，在许多研究中已被观察为癌症发生的主要位置。

人体中存在三种已知的Raf激酶酵素(马雷和马歇尔癌症调查(Marais andMarshall Cancer Surv).27:101-125,1996)，包括A-RAF、B-RAF以及C-RAF。随着发现B-RAF的突变种在人类肿瘤中占据高频率，因此，RAF蛋白被认为是恶性肿瘤的重要起源和促进因子(戴维斯,H.等人,自然417:949-954(2002))。

在B-RAF的情况下，发现其大约7％的突变与肿瘤有关，并分別显示了黑色素瘤(50％至70％)、卵巢癌(35％)、甲状腺癌(50％)和直肠癌(10％)的频率(图为森(Tuveson),等人,癌细胞.4:95-98(2003)；及邢(Xing),内分泌相关癌症:12:245-262(2005)。这些突变中约有90％是激酶结构域的缬氨酸残基已点突变为谷氨酸的V600E，所述V600E成为抗癌剂开发的重要靶点。V600E BRAF具有超过500倍的磷酸化能，并产生MEK和ERK的过度活性化，导致肿瘤细胞的异常生长。至今确认的B-RAF突变种约为40个(主要发生在位于激酶活性结构域的活性片段部位和富含甘氨酸的G环中)，并且除V600E之外的其他突变种的发生频率非常低。直肠癌中约10％的B-RAF突变种发生在激酶结构域的G环中(拉贾戈帕兰(Rajagopalan)等人,自然2002 418,934)。

在最近的研究中，报告了在人体的黑色素瘤细胞中利用小干扰RNA(siRNA)抑制突变的B-RAF的情况下，MEK和ERK都被抑制，肿瘤细胞的生长停止，最终促进了细胞的死亡(沙玛(Sharma),等人,癌症研究.65:2412-2421(2005)；及威尔布洛克(Wellbrock)等人,癌症研究.64:2338-2342(2004))。此外，在使用短发夹RNA(shRNA)的B-RAF突变的异种移植模型的实验中，也显示出抑制B-RAF来抑制了肿瘤并且可逆地调节(赫夫利希(Hoeflich)等人,癌症研究.66:999-1006(2006))。综上所述，可以确认B-RAF细胞内的信号传导系与肿瘤的发生密切相关，并且B-RAF是抗癌剂的重要靶点。

发明内容

技术问题

根据本公开的一个方面，提供了咪唑并恶唑衍生化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐。

根据本公开的另一个方面，提供了包括所述化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗肿瘤的药物组合物。

另一方面提供用于制备用于预防或治疗肿瘤的药物(medicament)的所述药学组合物的用途。

根据本公开的另一个方面，提供了包括将所述药物组合物施用于患上肿瘤或有患上肿瘤风险的个体的预防或治疗肿瘤的方法。

技术方案

根据本公开的一个方面，由以下化学式P表示的化合物、溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，

在所述化学式P中，

X为O或S，

A为