[发明专利]结肠直肠癌的治疗性和预防性处理

说明书

本申请提供了治疗和预防个体的结肠直肠癌的新方法，该方法通过施用包含β‑半乳糖苷酶、能够产生β‑半乳糖苷酶的细菌培养物(例如嗜热链球菌培养物)或包含β‑半乳糖苷酶的培养物组分的组合物。本申请还提供了用于该方法的套装产品。此外，本申请提供了用于治疗或预防结肠癌的组合物。

相关申请

本申请要求2019年1月31日提交的美国临时专利申请62/799,162号的优先权，通过援引方式将其内容整体并入本文，用于所有目的。

发明背景

结肠直肠癌(CRC)在最常见癌症中排名第三，在全球癌症死亡主要原因中排名第四，估计每年新发病例为一百万，死亡数大于五十万人。根据香港医院管理局癌症登记处公布的数据，CRC占香港2012年所有新发癌症病例的16.4％和所有癌症死亡的14.3％。

数种内部因素(例如，年龄，男性性别，糖尿病，肥胖和炎性肠病)和外部因素(例如，吸烟，纤维摄入不足，高摄入酒精、红肉和高脂肪饮食)与CRC风险增加有关。CRC的流行病学特点由于风险因素的流行和分布的变化而处于动态变化中。在这方面，在过去二十年中，包括亚洲国家在内的许多发展中国家的CRC发病率增加了2至4倍，现在已经达到了警戒水平，饮食的西方化在这里起到关键作用。

已经证实，人类肠道中存在约100万亿细菌，并且由于它们与人体的共生和协作关系，它们与CRC密切相关。已经在不同群体中研究了CRC与改变的肠微生物群的关联性，鉴定了在肿瘤发生中可能重要的细菌，例如核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)和脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)。对此，发现核梭杆菌改变了肿瘤免疫微环境，从而促进了结肠直肠癌的发生。脆弱拟杆菌还通过产生基因毒素以损害宿主细胞中的DNA而产生重要的致癌作用。据报道，普氏菌(Prevotella)在近端结肠癌症中富集并且与产生白介素(IL)-17的细胞有关。据报道，卟啉单胞菌(Porphyromonas)也与不同群体中的CRC有关。

已经开发了包括手术、化疗、放射治疗和靶向治疗(例如，西妥昔单抗和贝伐单抗)的几种处置方式来控制CRC。然而，患有转移性CRC的患者的预后仍然较差，突出了预防这种疾病的重要性。CRC从细胞转化到高度转移性病变的长期逐步进展已经使得能够通过天然化合物或药物来阻止或逆转该过程。具体而言，经济分析表明，当靶向息肉切除术后的中等风险人群时，化学预防可以是成本有效的干预措施。为此，已经证实非甾体抗炎药(NSAID)和环加氧酶-2(COX-2)抑制剂能在高危个体中减少CRC或其癌前病变的发生。然而，长期使用这些药剂与心血管事件的风险增加有关，这引起了推荐这些药剂用于CRC化学预防的高风险受益比的担心。还已经研究了包括叶酸、钙、维生素D和抗氧化剂在内的其它药剂的化学预防作用，但是它们的功效仍有待确定。益生菌是人类肠道中的共生微生物。本申请提供了用于CRC预防和治疗的特异性益生菌及其分泌的分子。

CRC从细胞转化到高度转移性病变的长期逐步进展已经使得能够通过天然化合物或药物来阻止或逆转该过程。然而，当靶向息肉切除后的中等风险群体时，化学预防可以是成本有效的干预措施。已证实微生物群与CRC密切相关。为此，使用CRC中特异性地减少的细菌的可能是阻止CRC发展的潜在的理想方法。本申请的发明人首次发现嗜热链球菌(S.thermophilus)及其分泌的分子可以在体外和体内抑制CRC的生长。因此，该发现为CRC的预防和治疗提供了重要的手段。

发明内容

本申请的发明人发现，嗜热链球菌及其分泌的化合物，例如β-半乳糖苷酶，以及其他能够分泌β-半乳糖苷酶的细菌，可以有效地抑制人结肠直肠癌(CRC)细胞的增殖和活力，因此可以在预防和治疗应用中用作预防和治疗CRC的治疗剂。