[发明专利]Smurf1基因、表达产物及其衍生物或其抑制剂在结直肠癌化疗中的应用

说明书

本申请属于医药领域，公开了Smurf1的新应用，尤其是Smurf1基因、表达产物及其衍生物或其抑制剂的新应用。本发明通过细胞、荷瘤小鼠及人源肿瘤异种移植模型(PDX模型)检测Smurf1基因、表达产物的高低在结直肠癌细胞对化疗药物敏感性的影响，结果表明，Smurf1低表达的结直肠癌细胞对化疗药物的敏感性更高。因此本发明提供了Smurf1基因、表达产物及其衍生物在制备肿瘤细胞对化疗药物的敏感性的标志物中的应用。本发明还提供了Smurf1抑制剂在制备肿瘤细胞对化疗药物的增敏剂中的应用。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及Smurf1的新应用，特别涉及Smurf1基因、表达产物及其衍生物或其抑制剂的新应用。

背景技术

真核细胞内蛋白质合成与降解的平衡对于细胞稳态的维持具有重要的作用。在真核细胞中存在两种蛋白质降解途径，即溶酶体途径和泛素蛋白酶体途径，这两种途径的作用方式有所不同。溶酶体途径主要降解通过细胞内吞或胞饮作用进入细胞内的外源蛋白，而泛素蛋白酶体途径则主要降解细胞内蛋白，具体作用方式为：蛋白质在泛素激活酶(ubiquitin-activating enzyme，E1)、泛素结合酶(ubiquitin-conjugating enzyme，E2)和泛素连接酶(ubiquitin ligase,E3)的级联作用下，标记上被称为“死亡标签”的泛素，从而被蛋白酶体所识别并最终被降解，在此过程中，最关键的酶为泛素连接酶E3。在人类基因组中发现的E3大约有1000个，E3决定底物的特异性，实现底物蛋白的靶向泛素化降解。泛素蛋白酶体途径参与众多的生物学过程，包括对细胞周期、细胞分化和生长、细胞凋亡等过程的调控，其异常会导致癌症、神经退行性疾病及自身免疫性疾病等的发生。根据结构特点及作用方式，主要将E3分为占E3总量的95％的RING(really interesting new gene)锌指结构域类和仅占不到5％的HECT(homologous to E6AP C-terminus)结构域类。

前期关于HECT类泛素连接酶研究较为清楚的是Nedd4(neural precursor cells-expressed developmentally down-regulated 4)家族，其包括Smurf1、Smurf2、Nedd4-1、Nedd4-2、NEDL1、NEDL2、WWP1、WWP2、AIP4/Itch九个成员。Smurf1是该家族中研究得较为清楚的成员。研究表明，Smurf1通过靶向降解多条信号通路中的多个蛋白，参与众多生物学过程的调控，包括靶向降解BMP信号通路中的MEKK2蛋白阻断BMP通路信号转导，从而抑制成骨细胞的活性；Smurf1与Smurf2双敲除导致小鼠胚胎期发育阻滞致死；Smurf1促进结直肠癌细胞的增殖和肿瘤的生长等。Smurf1在多种肿瘤中高表达，包括结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌等。

中国发明专利ZL 2014 1 0335052.4公开了一种以抑制Smurf1泛素化降解RhoB为靶点的抗肿瘤药物筛选的方法。其中明确候选化合物为抗肿瘤的潜在药物后，进一步选择能提高癌细胞中RhoB蛋白含量的化合物：将确定为潜在药物的候选化合物与不同类型的肿瘤细胞接触；观察确定为潜在药物的候选化合物对不同类型的肿瘤细胞中RhoB蛋白含量的影响；并对筛选出的且能提高不同肿瘤细胞中RhoB含量的潜在化合物进行进一步的细胞凋亡实验和裸鼠成瘤模型实验，以选出有效抗肿瘤的药物。但该方法没有针对特定的肿瘤类型进行抗肿瘤药物的筛选，特异性较差、效率低。

结直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，其全球发病率和死亡率分别位居第三和第二。近年来，针对结直肠癌的新的或改进的化疗药物不断出现，然而，部分病人对化疗药物不敏感造成化疗效果差。研究表明，通过分子标记物的检测能够预测肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。为改进结直肠癌化疗策略，包括化疗药物的有效选择等，生物标记物与化疗敏感性相结合显得十分必要。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供Smurf1基因、表达产物及其衍生物或其抑制剂在结直肠癌化疗中的应用。