[发明专利]一种水溶性γ-聚谷氨酸-替米考星复合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种水溶性γ‑聚谷氨酸‑替米考星复合物。以γ‑聚谷氨酸为原料，通过替米考星与γ‑聚谷氨酸成盐反应，将替米考星连接到γ‑聚谷氨酸分子上制备了γ‑聚谷氨酸‑替米考星复合物。所得复合物易溶于水，适口性好，有缓释性能，毒性低,抗菌活性好。

技术领域

本发明涉及一种水溶性γ-聚谷氨酸-替米考星复合物及其制备方法。属于抗菌药物制备领域。

背景技术

替米考星是一种大环内酯类畜禽专用抗菌药，具有抗菌活性强，抗菌谱广，无交叉耐药性的优点，为畜禽细菌感染性疾病治疗的首选药物。已经在澳大利亚、巴西、法国、马来西亚、意大利、西班牙、美国等国家批准上市。但替米考星水溶性很差，限制了其在临床上的应用。

聚谷氨酸是一种水溶性、可生物降解、不含毒性的生物高分子，在医药领域应用较广泛。因其具有良好的生物亲和性和生物降解性，作为药物载体，可实现药物的缓释性、靶向性，提高药物的水溶性，降低药物的毒副作用。叶海峰等以γ-聚谷氨酸作为载体连接顺铂，制备了聚谷氨酸顺铂复合物 (Biomaterials,2006,27(35):5958-5965)。李文娟等制备了γ-聚谷氨酸天冬氨酸-顺铂复合物(中国医药生物技术，2010,5(2)：98-104)，这些复合物的水溶性和毒性均得到很大改善。本发明将水不溶性的替米考星通过成盐反应连接到γ-聚谷氨酸载体上，制备了水溶性的聚谷氨酸-替米考星复合物。该复合物抗菌活性好。

发明内容

本发明的目的是提供一种水溶性γ-聚谷氨酸-替米考星复合物，该复合物毒性低，载药量高，动物适口性好，具有缓释性能。

本发明的另一目的是提供一种水溶性γ-聚谷氨酸-替米考星复合物的制备方法。

本发明的再一目的是提供一种水溶性γ-聚谷氨酸-替米考星复合物在抗菌领域的应用。

本发明采用的技术方案是：

(1)将γ-聚谷氨酸溶于蒸馏水制成2％左右的溶液，加浓盐酸调pH2-3，在 121℃,0.1MPa条件下水解20min，冰浴冷却后，用1mol/L的NaOH溶液调节pH7-8，蒸馏水透析纯化24h，冷冻干燥，制得小分子γ-聚谷氨酸。

(2)将适量的小分子γ-聚谷氨酸溶于蒸馏水中，将适量的替米考星溶于乙醇中，室温下，将替米考星乙醇溶液慢慢加入到γ-聚谷氨酸水溶液中，搅拌12h，减压蒸除乙醇，剩余溶液用蒸馏水透析24h，除去未反应的替米考星等小分子化合物，冷冻干燥制得γ-聚谷氨酸-替米考星复合物。

所述复合物的分子量为40-70KDa。

所述水溶性γ-聚谷氨酸-替米考星复合物，以离子键形式连接γ-聚谷氨酸与替米考星。

所述的复合物溶于水，载药量高，动物适口性好，有缓释性能，抗菌活性优于替米考星。

附图说明：

图1：本发明的γ-聚谷氨酸-替米考星复合物结构式；

图2：本发明的γ-聚谷氨酸-替米考星复合物在PBS缓冲液中的释放曲线；

图3：本发明的γ-聚谷氨酸-替米考星复合物在人工胃液中的释放曲线。

具体实施方式

下面结合附图和具体的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案。

实施例1

将10gγ-聚谷氨酸溶于490mL蒸馏水制成2％的溶液，加浓盐酸调pH2-3，在121℃,0.1MPa条件下水解20min，冰浴冷却后，用1mol/L的NaOH溶液调节 pH7-8，蒸馏水透析纯化24h，冷冻干燥，制得小分子γ-聚谷氨酸。