[发明专利]DOR激动剂在制备对抗肾脏纤维化药物中的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，主要涉及DOR激动剂在制备对抗肾脏纤维化药物中的应用。DOR激动剂的应用，为如下a1、a2、a3或a4；a1：制备预防和/或治疗肾脏纤维化的药物；a2：预防和/或治疗肾脏纤维化；a3：激活和/或抑制DOR相关的细胞和分子信号通路；a4：建立激活DOR进而预防和/或治疗肾脏纤维化的离体模型。本发明首次发现，采用特异性的DOR激动剂(如UFP‑512)激活DOR可调节Smad，p38和Akt等信号通路，并可作用于转录因子Snail以调控肾小管间质转化(EMT)，从而缓解肾脏纤维化的进程。本发明首次阐述了DOR和肾脏纤维化的关系，并揭示激活肾脏细胞上的DOR有效减轻肾细胞的纤维化病变，为防治肾脏纤维化的病理变化提供了新途径，具有重要的科学价值和临床意义。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及DOR激动剂在制备对抗肾脏纤维化药物中的应用。

背景技术

肾脏纤维化是所有慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)的共有特征，同时也是进展至终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)的共同病理过程。慢性肾脏疾病指肾脏结构或功能损害超过3个月，伴或不伴有肾小球滤过率降低的一类肾脏疾病的总称，包括慢性肾小球肾炎/肾病综合征、糖尿病肾病和遗传性肾病(如多囊肾、Alport综合征)等各类肾脏疾病。肾脏纤维化的进展过程中正常组织被纤维化组织取代，肾脏功能进行性下降，最终出现慢性肾功能衰竭(chronic renal failure,CRF)，患者需要终身透析或肾移植治疗。

目前，全球约有超5亿人患有慢性肾脏疾病，而在我国的患病率高达10％-13％，并呈增长趋势。慢性肾脏疾病已成为继心脑血管病、肿瘤、糖尿病之后又一个严重威胁人类健康的重大疾病，其发病率高、预后差，最终将发展至终末期肾衰竭，不仅医疗费用昂贵，且严重影响病人生活质量。终末期患者只能接受透析或者肾脏移植治疗，给社会造成巨大的经济负担,尽管大量有关肾脏纤维化的研究已取得重要进展，然而有效缓解和治疗肾脏纤维化的方法仍然基本阙如。因此，探讨肾脏纤维化的发生机制及其防治途径是研究热点，研发新的肾脏保护性药物是降低终末期肾病发生率和患者死亡率的必经之路，有着重要的社会意义和经济效益。

内源性δ-阿片受体(delta-opioid receptor,DOR)属于G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors，GPCRs)超家族，广泛分布于哺乳动物的体内，在大脑皮层和纹状体分布较密。已有的实验证据提示，DOR在镇痛、运动整合、胃肠蠕动、嗅觉、呼吸、认知和情绪行为等功能中均发挥一定作用。DOR能稳定缺氧膜的离子失衡，增强抗氧化酶活性，减少氧自由基的产生，降低凋亡蛋白的表达，调节MAPKs信号通路，从而产生细胞保护效应。RT-PCR技术检测显示肾脏其实是DOR的富集区。申请人前期实验在蛋白和mRNA水平验证了DOR在大鼠肾小管上皮细胞中的表达量较高。

尽管DOR在肾脏中富集，然而其在肾脏中的具体功能鲜有报道，仅2013年有文献报道DOR的激动剂dalargin能通过促进肾脏糖原合成酶激酶3β的磷酸化而降低肾小管细胞死亡，从而减轻庆大霉素所致的肾损伤。

发明内容

申请人课题组之前的研究发现肾脏中DOR的激活在缺氧条件下能作用于相关miRNAs，从而为肾脏的存活和发挥功能提供更有利的条件。同时，申请人最近的研究数据显示DOR可以通过调节MAPKs信号通路参与肾脏缺氧性损伤的保护。

进而，申请人首次发现，用特异性的激动剂(如UFP-512)激活DOR可调节Smad,p38和Akt等信号通路，并作用于转录因子Snail来调控肾小管间质转化(EMT)，从而缓解肾脏纤维化进程。这个重要的研究成果首次阐述了DOR和肾脏纤维化的关系，并揭示激活肾脏细胞上的DOR有效减轻肾细胞的纤维化病变，这将为防治肾脏纤维化的病理变化提供新途径，具有重要的科学价值和临床意义。

具体的，本发明的技术方案如下：