[发明专利]一种E-ASV多肽及其在制备非小细胞肺癌新抗原疫苗中的用途

说明书

本发明公开了一种E‑ASV多肽及其在制备非小细胞肺癌新抗原疫苗中的用途。所述E‑ASV多肽的氨基酸序列为SEQ ID:No 1或SEQ ID:No 2，其特异性靶向携带能够翻译出核心序列YVMASVASV的EGFR 20外显子插入突变的HLA‑A^*02型NSCLC。本发明的E‑ASV多肽可以诱导和扩增抗NSCLC的特异性杀伤T淋巴细胞，识别并杀伤携带相应EGFR 20外显子插入突变NSCLC细胞，其可以作为一种新的肿瘤疫苗用于携带相应EGFR 20外显子插入突变的NSCLC的治疗，具有潜在的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及肿瘤新抗原领域，具体是一种E-ASV多肽及其在制备非小细胞肺癌新抗原疫苗中的用途。

背景技术

肺癌是最常见的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)可高达85％，目前在全世界范围内发病率及病死率均位居前列，5年生存率仅15.6％。驱动基因与NSCLC的发生发展密切相关，其中EGFR是最常见的肺癌驱动基因。近年来以EGFR为靶点的分子靶向治疗已成为NSCLC治疗的标准方案，而EGFR突变是其靶向治疗的重要疗效预测因子。EGFR突变类型主要包括点突变、插入、缺失以及拷贝数变异等，多集中在exon18～21。稀有EGFR突变中最常见突变是20外显子插入突变。EGFR exon20编码的氨基酸部位是从762到823位，包括C-螺旋终止点。而EGFR 20外显子插入突变的不同位置可导致NSCLC细胞对EGFR-TKI敏感性不同。据报道，仅4％的EGFR 20外显子插入突变位于C-螺旋内，携带此类EGFR 20外显子插入突变的NSCLC患者对EGFR-TKI治疗敏感。相反，90％的EGFR 20外显子插入突变位于C-螺旋终止点之后，携带此类EGFR 20外显子插入突变的NSCLC患者表现为对EGFR-TKI的原发性耐药。因此大多数携带EGFR 20外显子插入突变的NSCLC具有先天的TKI抗性，导致其分子靶向治疗的整体临床疗效差强人意。

近年来，虽然以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在NSCLC治疗上发挥了越来越重要的作用，但对EGFR突变阳性NSCLC患者而言，免疫检查点抑制剂的效果并不理想，需要寻求新的免疫治疗方案。而肿瘤新抗原(tumor neoantigen,TNA)为部分EGFR突变阳性的NSCLC提供了潜在的抗肿瘤治疗靶点。TNA指肿瘤细胞恶性转化过程中由于基因变异而产生的，仅表达与肿瘤细胞表面而不存在于正常细胞表面的新抗原。基因突变产生的新抗原蛋白在细胞内被降解成短肽，与MHC分子结合，并以复合物形式呈递到细胞表面，被T淋巴细胞识别，引起T淋巴细胞扩增和活化，进而攻击并杀伤肿瘤细胞。肿瘤新抗原特异性针对肿瘤细胞，对正常组织没有毒性，因此毒副作用轻微。

肿瘤新抗原常规通过基因组学方法筛选具有抗原性的肿瘤内源性基因变异，鉴定出该基因变异对应的TNA，然后用该抗原刺激自体抗原特异性T淋巴细胞大量增殖活化，以达到杀灭肿瘤细胞，使肿瘤消退的目的。大多TNA来源于罕见的非同义单核苷酸突变(non-synonymous single-nucleotide variant)，框移突变(frameshift mutation)、剪接变异(splice variant)和基因融合(gene fusion)，人群中发生频率极低，不利于通用型TNA疫苗的开发。但目前关于发生频率较高的热点基因变异，如EGFR20外显子插入突变是否可制备TNA疫苗尚未有报道。