[发明专利]托吡酯在制备用于治疗炎性疾病的药物中的应用

说明书

本发明提供了托吡酯在制备治疗炎性疾病的药物中的应用。所述药物通过上调YAP1的表达来促进受损的粘膜再生，从而用于治疗炎性疾病，尤其是YAP1介导的炎性疾病，如溃疡性结肠炎、克罗恩病、食管炎、胃炎等，其具有疗效更好、副作用更小等优势。

技术领域

本发明涉及炎症治疗领域，具体涉及一种托吡酯及其盐在治疗炎性疾病中的应用。

背景技术

Yes相关蛋白1(Yes-associated protein 1，YAP1)是Hippo信号通路的主要效应分子，在调控器官大小、癌症发生、组织再生、以及干细胞的功能上发挥着重要作用。YAP1活性对于组织损伤后的再生修复具有重要作用，如，正常小鼠经受葡聚糖硫酸钠引起的结肠炎后，能够有效再生修复，而条件性敲除YAP1的小鼠再生修复能力明显削弱，提示YAP1可作为炎症治疗的潜在靶点。也有研究表明，YAP1也在食管癌细胞增殖调控中起着重要作用。

托吡酯是天然单糖基右旋果糖硫化物，由美国强生制药公司开发，于1995年以商品名Topamax在英国上市，主要作为抗癫痫药的辅助用药。体外研究表明，其抗癫痫作用的机制可能是：①选择性阻断电压依赖的钠通道，以限制持续的反复放电；②作用于γ-氨基丁酸受体，增强γ-氨基丁酸的神经抑制作用；③作用于谷氨酸受体，拮抗海人酸/AMPA性谷氨酸受体，降低谷氨酸介导的神经兴奋作用。

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种病因尚不十分清楚的结肠和直肠慢性非特异性炎性疾病，病变局限于大肠黏膜及黏膜下层，病变多位于乙状结肠和直肠，也可延伸至降结肠，甚至整个结肠。病程漫长，常反复发作。迄今，UC缺乏有效的治疗手段。目前临床上UC治疗药物主要包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素类、免疫抑制剂、生物制剂等。氨基水杨酸制剂是针对轻、中度UC患者的主要用药，柳氮磺胺嘧啶是该类药临床使用最早的，虽临床使用中发现其不良反应较多，但现仍是国内治疗UC的主要药物。糖皮质激素有很强的抗炎作用，适合治疗中重度UC，能明显减轻UC的肠道相关症状，但对稳定UC的病情效果欠佳。激素治疗UC疗效虽好，依赖比例却很高。临床上宜根据病情的轻重及个体对激素的耐受度来合理应用激素。免疫抑制剂类药物可抑制人体的免疫系统而达到临床治疗UC的目的，适用于糖皮质激素或氨基水杨酸制剂治疗无效的患者，或对药物不良反应不能耐受者，此归因于其起效较慢，并能对肝肾功和骨髓造血机能造成影响。免疫抑制剂和生物制剂治疗UC，疗效好，但也存在诸多不良反应。

本发明人首次利用患者类器官模型验证了托吡酯对炎性疾病的治疗作用，并进一步对其治疗机理进行验证，发现托吡酯是通过上调YAP1促进粘膜上皮增生达到修复受损粘膜的作用的，进而可以确定，托吡酯可用于YAP1介导的炎性疾病的治疗。

发明内容

本发明提供的托吡酯能够有效抑制炎性疾病，且副作用小，具有广阔的临床应用前景。为了实现本发明的目的，拟采用以下技术方案：

在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗有效量的托吡酯或其盐在制备用于治疗炎性疾病的药物中的应用。

在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗有效量的托吡酯或其盐在制备用于治疗YAP1介导的炎性疾病的药物中的应用。

在一个实施方案中，所述药物包含一定量的托吡酯或其盐，所述量一般为所述组合物的约5％至约75％、80％、85％、90％或甚至95％(重量比)，通常为约5％、10％或15％至约50％、60％或70％，更常为约5％、20％或30％至小于70％，例如约5％、50％或65％。采用本领域的常规方法制备含有特定量的活性化合物的药物组合物。

在一个实施方案中，所述药物还包含药学上可接受的载体，如控释剂/缓释剂辅料、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、稳定剂等。

在一个实施方案中，控释剂/缓释剂辅料包括但不限于亲水凝胶骨架片、溶蚀性骨架片、不溶性骨架片、多聚物薄膜等。