[发明专利]一种利用电渗析技术制备硫酸氨基葡萄糖的方法

说明书

一种利用电渗析技术制备氨基葡萄糖硫酸盐的工艺，是以盐酸氨基葡萄糖、硫酸盐为主要原料，利用电渗析装置进行离子脱除或置换，创新采用选择性的离子膜，实现氯离子脱除和硫酸根离子的截留，采用双极膜，在脱除氯离子的同时，生成可供过程使用的稀盐酸，减少氯气等危害气体的释放。通过电渗析处理，可以进一步通过浓缩、结晶等工艺获得结晶型高纯度的氨基葡萄糖硫酸盐产品。

发明领域

本发明涉及一种采用电渗析技术制备硫酸氨基葡萄糖的方法，属于化工领域。

技术背景

氨基葡萄糖(2-amino-2-deoxy-D-glucose，GlcN)葡萄糖的2位羟基被氨基取代形成的功能糖，简称氨糖，又名葡萄糖胺，通常以N-乙酰基衍生物(如甲壳素)或以N-硫酸酯和N-乙酰-3-O-乳酸醚(胞壁酸)形式存在于微生物、动物来源的多糖和结合多糖中。

硫酸氨基葡萄糖(Glucosamine Sulfate，GS)是氨基葡萄糖的一种重要衍生物，也是动物软骨基质聚多糖链和关节液聚氨基葡萄糖的正常构成成份，可以刺激软骨细胞合成生理性聚氨基葡萄糖和蛋白聚糖，刺激滑膜细胞合成透明质酸。药理学研究还证实，GS还可抑制损伤软骨的酶，如胶原酶和磷脂酶A2的活性，可以防止损伤组织的超氧化物自由基的生成，抑制溶酶体酶的活性，显示出一定的抗炎作用。

由于在骨性关节炎治疗和预防方面一直缺乏安全、高效药物，大多数甾体类药物、非甾体类药物副反应较多，不适合长期服用，因而氨基葡萄糖就成为很多病患首选的治疗药物或辅助治疗药物。硫酸氨基葡萄糖(GS)、盐酸氨基葡萄糖(GlucosamineHydrochloride，GH)是氨基葡萄糖类药物的两种主要原料药，GH使用更为普遍、工艺相对完善，但GS的肠胃道副作用更低、吸收更快，其药理作用相对较好。我国最早的GS是从意大利药企进口，是硫酸氨基葡萄糖与氯化钠的配位结晶盐。这种结晶型GS生产工艺十分复杂，并使用了大量溶剂、金属钠、浓硫酸等辅助性原料。同时由于受到国际专利技术的约束，包括我国在内的市场上出现了大量混合型GS，主要是使用GH按比例添加氯化钠、氯化钾进行简单固体混合而成，成本低，尽管在药代性能上也得到一定改善，但药效学评价方面仍然与结晶型GS存在较大差异(Kucharz E J，Kovalenko V,et al.Areview of glucosamineforknee osteoarthritis:why patented crystalline glucosamine sulfate should bedifferentiated from other glucosamines to maximize clinical outcomes.Curr MedRes Opin，2016，32(6):997-1004.)。

近年来我国的浙江海正药业进行了工艺仿制，并通过了一致性评价。受庞大的消费市场吸引，也有很多研发机构力图开发新的工艺路线进行GS的制备，避免原生产技术的缺陷，但仍然成本控制、品质控制以及与现有原料药的生产体系接轨方面存在诸多问题，简要总结如下。

1)醇钠转化法。将GH加入到甲醇钠溶液中，剧烈反应后，出去氯化钠沉淀，再缓慢加入浓硫酸，使pH控制在2～3，并在0℃使用丙酮沉淀，获得硫酸氨基葡萄糖。其纯度可以达到99％以上，但产物容易吸湿，用于制剂不稳定。之后，意大利的罗达公司进一步将GS与氯化钠或氯化钾制备为复盐，解决了稳定性问题。该法为经典工艺，最早见于美国专利，近年来我国有改进型专利技术CN102850412A。

2)碱酸转化结晶法。先将GH用NaOH等碱性溶液转化为氨基葡萄糖，再用硫酸调节pH，经浓缩、结晶获得GH复合盐。生产工艺简单、成本低。但由于结晶体系中没有有效进行杂质分离，产物中容易夹带GS等物质，要达到原料药标准，需要进行十分严格的工艺控制，此外工艺大量使用酸碱，能耗也较高。国内相关专利如CN104710483A、