[发明专利]一种查尔酮类似物及其应用

说明书

本发明公开了一种查尔酮类似物及其应用，该查尔酮类似物的结构如式(I)所示，其中，R选自取代或者未取代的芳基或杂芳基；所述的芳基或者杂芳基上的取代基选自C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、卤素或三氟甲基。体外抗肿瘤活性测试结果表明，本发明的查尔酮类似物大部分具有较高的抗肿瘤活性。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种查尔酮类似物及其应用。

背景技术

端粒是真核细胞线性染色体末端的特殊结构，具有保护染色体末端、维持基因组稳定性的功能。处于线性染色体末端的端粒可以避免线性染色体末端被识别成DNA损伤，并抑制DNA损伤应答机制。在人类细胞中，端粒由端粒DNA重复序列5’-TTAGGG-3’与端粒结合蛋白“Shelterin”组成。蛋白复合物Shelterin由六种蛋白质组成：POT1(protection oftelomeres 1)、TRF1(telomeric repeat binding factor 1)、TRF2(telomeric repeatbinding factor 2)、TIN2(TRF1-interacting protein 2)、TPP1(the POT1-and TIN2-organizing protein)、RAP1(repressor/activator protein)]。在组织细胞中，Shelterin复合体中某种蛋白的异常表达或其功能障碍都可以破坏端粒的完整性及其基因组的稳定性。

TRF2是Broccoli等人于1997年发现的TRF1的同源物，能直接结合到端粒双链DNA上，是特异性的端粒序列结合蛋白。TRF2的分子量为66KD，由500个氨基酸组成，基因定位于16q22.1。TRF2亦含有3个重要的结构域：位于氨基末端的碱性区，位于中间的二聚体保守序列及位于羧基端的Myb型DNA结构域。TRF2的缺失会影响T-loop的形成，从而引起染色体末端融合。此外，端粒上TRF2的存在抑制了DNA损伤修复机制NHEJ的发生。大量的研究表明，TRF2在肿瘤组织中高表达。因此，TRF2能够作为治疗恶性肿瘤的潜在靶点。

卡瓦胡椒素B(Flavokawain B)是药用植物卡瓦胡椒根中的一种天然查耳酮类化合物，拥有广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗氧化、糖尿病及其并发症的预防和治疗等。目前国内外对卡瓦胡椒素的研究,从文献报道来看,大多集中于抗焦虑和抑郁作用,而对其抗肿瘤活性的研究报道并不多。由于查耳酮结构的化合物具有多种抗癌活性,如抑制肿瘤增殖、恶化和迁移。在此基础上,本发明提供了卡瓦胡椒素B的新型查尔酮衍生物，该衍生物特别适用于TRF2高表达或突变而引起的疾病，尤其是肿瘤和癌症。

发明内容

本发明提供了一种查尔酮类似物及其应用，该查尔酮类似物具有较好的抗肿瘤活性。

一种查尔酮类似物，结构如式(I)所示：

式(I)中，R选自各种取代或者未取代的芳基或杂芳基；所述的芳基或者杂芳基上的取代基选自C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、卤素或三氟甲基。

本发明以卡瓦胡椒素B结构骨架为基础，通过药物设计方法设计了新型查尔酮类化合物。体外抗肿瘤活性测试结果表明，本发明的查尔酮类似物大部分具有较高的抗肿瘤活性。

作为优选，所述的芳基为苯基；所述的杂芳基为噻吩基、嘧啶基或者2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英基。

作为优选，所述的芳基或者杂芳基上的取代基选自甲基、乙基、N,N-二甲基氨基、卤素、甲氧基。

作为优选，所述的R选自以下基团：

本发明还提供了一种所述的查尔酮类似物的应用，所述的查尔酮类似物用于制备抗肿瘤药物。