[发明专利]羰基铁硫簇合物纳米粒子在药物制备中的应用

说明书

本发明属于纳米医学技术领域，公开了羰基铁硫簇合物纳米粒子在药物制备中的应用，具体是羰基铁硫簇合物纳米粒子(C₈H₄Fe₂O₆S₂‑PSMA‑PEG NPs)在制备和筛选治疗/预防黑色素瘤肺转移药物中的应用，该纳米粒子具有以羰基铁硫簇合物(C₈H₄Fe₂O₆S₂)为核、以双亲性嵌段聚合物(PSMA‑PEG)为包覆层的球型结构，利用其在肿瘤内特殊微环境下的化学动力学和CO气体治疗协同作用实现精准治疗黑色素瘤肺转移，且治疗效果显著。

技术领域

本发明属于纳米医学技术领域，具体涉及一种具有CO释放/化学动力学的羰基铁硫簇合物纳米粒子(C₈H₄Fe₂O₆S₂-PSMA-PEG NPs)、其制备方法和在制备和筛选治疗/预防黑色素瘤肺转移药物中的应用。

背景技术

目前，已知的100种不同类型的人类癌症，恶性黑素瘤是恶性肿瘤中最具侵袭性的一种，一般不会出现局部复发，但可能出现局部和远处转移，尤其是肺转移，而目前的治疗方法化疗和放射性疗法对这种转移作用并不理想，且副作用较大，许多恶性黑色素瘤患者死于肿瘤转移。重要的是，治疗和预防黑色素瘤转移仍然是主要挑战，随着纳米技术的发展，迫切需要研究用于癌症治疗的纳米材料，以及开发有效的治疗和预防其转移的纳米药物。

铁是人体内一种含量丰富的金属元素，在血红蛋白供氧和储存、细胞呼吸用铁酶等多种生物过程中起着不可或缺的作用，无机纳米材料具有良好的治疗和成像功能并已被广泛研究，其中许多正处于临床试验阶段，迄今为止只有铁基纳米颗粒被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于无机纳米药物。研究发现，Fe²⁺可利用肿瘤细胞内过表达的过氧化氢(H₂O₂)触发Fenton反应，产生具有细胞毒性的羟基自由基(·OH)，利用化学动力学疗法达到肿瘤治疗的目的。但是，单纯的化学动力学疗法对于恶行肿瘤的治疗效果仍有待提高。

在活生物体中血红素加氧酶低浓度产生的CO具有细胞保护活性，相反，在非常高的浓度下，由于其在组织中的积累具有极高的毒性。例如，由于肿瘤组织中释放CO分子的富集，在局部高浓度的CO下，能够达到细胞毒性作用，而且它可以杀死癌细胞，但不能杀死周围的细胞。一氧化碳气体可用于治疗性应用，例如全身性肺动脉高压、心脏、肾脏和小肠移植排斥反应，以及肠道疾病、失血性休克和肺损伤。CO在正常组织中的非特异性释放会降低肿瘤细胞中CO浓度，导致代谢和氧化还原适应，最终产生耐药性。如何触发CO向目标组织的释放，如何以可控且有针对性的方式安全有效的释放CO气体达到治疗目的仍然是一个巨大的挑战。几年前，Motterlini表明过渡金属-羰基配合物可以作为释放CO的分子(CORMs)起作用。自2003年以来，这一想法得到扩展，并且在羰基化条件下可以高度受控地释放CO的金属羰基配合物的开发已成为一门重要的学科。一氧化碳输送系统的基本目标是定量输送一氧化碳。因此，最近在该领域的研究集中在两个主要目标上：(1)如何触发CO向目标组织的释放，(2)如何控制释放量。

一些CORM通过溶解在水性缓冲液中，经简单水解来释放CO，同时还开发了其他从金属络合物中触发CO的方法。例如，一些基于酶触发的CORM系统，也有一些氧化还原CO产生分子的报道。目前，从金属羰基配合物中引发CO的最有前途的方法之一是通过光激发。光控释放CO气体是目前常用的方法，光控释放CO治疗对于转移瘤或者器官内原生肿瘤的转移瘤效果受其光穿透深度的制约较大。因此，开发一种特异且高效释放CO的纳米药物仍需探索。

发明内容