[发明专利]高纯度1-甲基-2-硫代乙内酰脲的制备方法

说明书

高纯度1‑甲基‑2‑硫代乙内酰脲的制备方法,涉及医药中间体领域，其包括将肌氨酸和硫氰酸铵混匀、投入反应器、加热、反应过程小流速向反应体系通入惰性气体，搅拌，加热至内温为140‑150℃开始计时，反应4.0‑5.0h停止反应，急速降温至80℃以下，依次轮流加入甲苯和水，搅拌打浆0.5h‑1.0h，过滤，滤饼用水洗，获得高纯度1‑甲基‑2‑硫代乙内酰脲。

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种高纯度1-甲基-2-硫代乙内酰脲的制备方法。

背景技术

1-甲基-2-硫代乙内酰脲(CAS:29181-65-5)，其结构式如式(I)所示和它的衍生物是药物领域及生物学上重要的一类化合物，广泛用于合成医药中间体和农药，有较好前景。

目前，文献报道的制备1-甲基-2-硫代乙内酰脲的方法，是用肌氨酸和硫氰酸铵熔融法制备。由于熔融反应结束后的反应液降温后为固体，后处理方法对产品的收率和纯度至关重要。目前文献采用的后处理方法均为将冷却后固体粉碎，然后通过多种溶剂洗涤纯化，例如依次用水洗、乙醇、乙醚反复洗才能达到较高纯度，采用这种洗涤方法提高纯度导致产率严重下降；而且采用多种溶剂洗涤在工业生产上操作起来极其不方便，而且污染大，溶剂回收成本高。另外由于反应产生一分子的水，若按文献条件放大生产，会有大量水解副产物生成，收率及纯度明显下降。

发明内容

为了解决目前生产1-甲基-2-硫代乙内酰脲方法存在的问题，本发明对已有工艺进行多处改进，最终获得一种高产率高纯度且适合于工业化生产的1-甲基-2-硫代乙内酰脲的制备方法。

本发明的技术方案如下：

高纯度1-甲基-2-硫代乙内酰脲的制备方法，其包括将肌氨酸和硫氰酸铵混匀，投入反应器，加热，反应过程小流速向反应体系通入惰性气体，搅拌，加热至内温为140-150℃计时，反应4.0-5.0h停止反应，急速降温至80℃以下，依次轮流加入甲苯和水，搅拌打浆0.5h-1.0h，打浆，过滤，滤饼用水洗，得浅粉色粉末状固体。

在一些实施例中，所述小流速向反应体系通入惰性气体的具体操作为反应全过程不断通入惰性气体，反应4.0-5.0h通入约14L惰性气体，也即惰性气体通入速率约为8-10L/h。

在一些实施例中，所述急速降温为在30min内降温至80℃以下，优选降温至50-60℃，30min内降温至80℃以下的操作方法为：停止给反应器加热，在反应器外面放置冷媒；或者往反应体系中加入甲苯和水。

在一些实施例中，所述依次轮流加入甲苯的量相对于肌氨酸为2.1g/ml至1.3g/ml，加入水的量为1.8/ml至3.8g/ml。

在一些实施例中，所述打浆控温在30-45℃。

在一些实施例中，所述惰性气体选自氮气、氩气、氦(He)、氖(Ne)等中的一种或几种。

本发明另一方面提供一种1-甲基-2-硫代乙内酰脲不合格产品的打浆纯化方法，其包括：将不合格粗品置于反应器，加入饮用水及氢氧化钠，室温机械搅拌0.5-1.0h。过滤，用饮用水洗涤滤饼，得浅粉色粉末状固体湿品。

本发明在工艺改进过程中发现如下技术诀窍：

①控制反应时间为4.0-5.0h，可抑制水解副产物在一定范围(实验发现进一步延长反应时间对反应不利，水解产物增大，收率下降)。

②反应过程小流速通入惰性气体可以促进反应副产物氨气和水气的排出，促进反应进行，同时抑制过多水解副产物。

④反应结束后处理是尽快降温对反应有利，应控制在30min降温至80℃以下(实验中加入了较多室温的甲苯及水一般情况均可以快速降温至50-70℃)，实验发现80℃以上保持1h收率下降；但后处理的终点温度不宜太低(＜20℃)，太低有其它杂质析出影响产品纯度。