[发明专利]一类杂环取代的苯并咪唑二聚体或其药学上可接受的盐、组合物及其用途

说明书

一类由以下通式I表示的杂环取代的苯并咪唑二聚体或其药学上可接受的盐、组合物及其用途。所述杂环取代的苯并咪唑二聚体具有激活干扰素基因刺激蛋白的活性，并且具有提高的水溶性，可以作为治疗肿瘤或感染性疾病的潜力药物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地，本申请涉及一类杂环取代的苯并咪唑二聚体或其药学上可接受的盐、组合物及其用途。

背景技术

天然免疫是机体抵御病原体感染的第一道防线，其在抑制肿瘤生长以及自身免疫的发病过程中起着至关重要的作用。近年来，cGAS-STING-TBK1通路作为天然免疫调节引起了广泛关注，当DNA感受器环鸟腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase，cGAS)感测到病原体DNA后，诱导产生环鸟腺苷酸(cyclic GMP-AMP，cGAMP)引起干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)的活化，招募TANK结合激酶1(TANK-bindingkinase 1,TBK1)进而磷酸化并激活干扰素调节因子3(Interferon regulatory Factor 3，IRF3)，诱导I型干扰素和细胞因子的产生，并通过一系列的级联反应，激活适应性免疫系统，活化T细胞从而发挥抗肿瘤免疫作用。

STING激动剂不仅诱导I型干扰素基因的表达，在天然免疫信号通路中起着重要作用，它还能激活包括树突状细胞等免疫刺激细胞，改变肿瘤微环境并诱导了肿瘤特异性T细胞的产生，进而杀死肿瘤细胞。已有研究表明：在不同的小鼠肿瘤模型中(包括B16黑色素瘤模型、4T1乳腺癌和CT26结肠癌模型)，通过瘤内或静脉注射STING激动剂可阻止原发性肿瘤生长和远端病变。这些研究结果通过激活STING已然成为了抗肿瘤免疫治疗重要的策略。

迄今为止，STING小分子激动剂研究尚处于起步阶段，仅有四个化合物进入临床试验研究，其中Aduro公司研发的ADU-S100(II期)和默克公司研发的MK1454(I期)，二者均为环二核苷酸类似物且给药方式均为瘤内注射。该类药物存在分子量大、细胞膜通透性差、结构中包含负电的磷酸基团，其磷酸酯键极易被水解，PK性质极差等缺点，严重限制了该类化合物在临床的使用。其它两个化合物并未公开结构。2018年，GSK公司报道了首个可静脉注射给药的苯并咪唑类STING激动剂(Nature 2018,564,439-443.)，然而该类化合物仍然存在严重的溶解性及代谢问题。

发明内容

本发明的技术目的是提供一种水溶性高且具有良好的STING激动活性的化合物，包含其的组合物及其用途。

一方面，本发明提供一类由以下通式I表示的杂环取代的苯并咪唑二聚体或其药学上可接受的盐：

在以上通式I中，

T₁、T₂各自独立地选自氰基、含氮杂原子的5-6元芳杂环、4-6元杂环、羰基，条件是T₁和T₂不同时为羰基；

当T₁或T₂为氰基时，R₁、R₂不存在；当T₁或T₂不为氰基时，R₁、R₂各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C3烷基、氨基、羟基、卤素，所述取代是指被氨基、羟基或卤素所取代；

R₃和R₄各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C3烷氧基，所述取代是指被氨基、羟基、卤素、氰基或4-6元杂环所取代；

R₅、R₆各自独立地选自取代或未取代的C1-C3烷基，所述取代是指被羟基、卤素或氰基所取代。