[发明专利]一种氧代乙胺化合物的纯化方法

说明书

本发明提供了一种氧代乙胺化合物的纯化方法，属于医药化工领域；本发明所述方法通过将氧代乙胺化合物，经过成盐、萃取、游离、再萃取得到高纯度的该化合物。该方法生产得到的产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，工艺稳定的特点。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及一种氧代乙胺化合物的纯化方法。

背景技术

Xofluza(BaloxavirMarvoxil)是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药，由日本盐野义制药株式会社开发，得到了加速批准，在日本上市。Xofluza能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA 5‘端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录。由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。2015年，Baloxavirmarvoxil被日本认定为预防甲、乙流感的先驱(Sakigake)药物。

BaloxavirMarvoxil最早见诸于PCT专利WO2016175224中，结构式如下：

专利WO2017221869公开了并环化合物的制备方法，具体如下：

在此路线中存在中间化合物C，如下式所示：

该化合物C是合成目标产物的必须中间体，化合物C的纯度与后续反应结果存在很大的关联；上述现有技术公开的方法存在如下缺陷：

1.化合物C水溶性很好，处理需加入水，得到的是化合物C的四氢呋喃溶液，并没能分离出纯品；

2.因无法分离化合物C，致使化合物D纯度低；

3.因无法分离化合物C，致使化合物E转化率低，且呈黑色泥状，导致析晶困难。

因此，为了更高效的制备和获得更高纯度的化合物C，降低生产成本，本发明提出了一种化合物C的纯化方法，该方法产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，条件温和。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种化合物C的纯化方法，该方法产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，条件温和。

根据本发明的一个方面，本发明提出了一种制备化合物C的方法，包括以下步骤：

a)将碱试剂和乙醇胺混合，升温；

b)往步骤a)中的加入2-氯乙醛缩二甲醇，继续搅拌反应；

c)反应完毕后，加入水，用二氯甲烷萃取，得到化合物C的二氯甲烷溶液。

根据本发明的一些实施例，所述的制备中间体化合物C的方法，步骤a)中所述的碱试剂为氢氧化钾、氢氧化钠、乙醇钠、甲醇钠、叔戊醇钠、氢氧化锂或氢化钠中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，所述的制备中间体化合物C的方法，步骤a)中所述的升温的温度为80℃～150℃。

根据本发明的一些实施例，所述的制备中间体化合物C的方法，其反应方程式如下所示：

根据本发明的另一个方面，本发明提出了一种化合物C的纯化方法，包括以下步骤：

(1)化合物C的二氯甲烷溶液与酸混合，搅拌；

(2)往步骤(1)中加入晶种，并控温搅拌，析出固体，过滤得到滤饼；

(3)将步骤(2)得到的滤饼用水溶清，与碱的水溶液混合，室温下搅拌；