[发明专利]双甲基氘代鼠尾草酚及其制备方法、以及在制备治疗恶病质的药物中的应用

说明书

本发明首次创新提出了鼠尾草酚类化合物用于制备治疗恶病质的药物中的应用，所述鼠尾草酚类化合物包括式X鼠尾草酚类化合物、式1双甲基氘代鼠尾草酚、式2双甲基鼠尾草酚等。本发明还提出了一种新化合物即式1双甲基氘代鼠尾草酚及其制备方法。本发明还提出了治疗恶病质疾病的药物组合物。本发明还提出了在制备治疗肿瘤恶病质的药物中的应用，包括肿瘤组织导致的肌肉萎缩，肿瘤组织导致的脂肪减少，肿瘤组织导致的食欲降低，肿瘤组织导致的炎症反应，以及消化道相关癌症、肝癌和肺癌、结肠癌导致的肿瘤恶病质。本发明还提出了在制备治疗或抑制肌肉萎缩的药物或抑制剂、抑制或缓解脂肪细胞脂解的药物或抑制剂、抑制或缓解体重丢失或减少的药物或抑制剂本中的应用。本发明具有广泛应用前景。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种式(1)双甲基氘代鼠尾草酚及其制备方法和应 用。

背景技术

恶病质是一种进行性消耗综合征，伴随消瘦、贫血、精神衰颓等全身机能衰竭的现象， 多由癌症和其他严重慢性病(如慢性肺阻、慢性心力衰竭、艾滋病等)引起，其中由肿瘤引 起的恶病质被称之为肿瘤恶病质。肿瘤恶病质(Cancer cachexia)是各种恶性肿瘤患者的主 要并发症，是导致众多肿瘤患者死亡的主要原因。肿瘤恶病质的防治已成为恶性肿瘤多学科 综合治疗的重要组成部分，正受到越来越多的关注。肿瘤恶病质是由肿瘤细胞产物及机体释 放的细胞因子共同引起的以全身代谢紊乱、进行性肌肉及脂肪消耗、体重下降、全身脏器进 行性衰竭为特征的一种消耗综合征，最主要的特征是骨骼肌萎缩所带来的病人体重的明显下 降。在晚期肿瘤患者中，肿瘤恶病质的发生率高达50％-80％，其中乳腺癌和白血病患者发生 率为40％，肺癌、结肠癌和前列腺癌患者发生率为50％，而胃癌和胰腺癌患者发生率高达80％， 约20％的肿瘤患者直接死于由恶病质引起的心肺功能衰竭，故肿瘤恶病质是导致众多肿瘤患 者死亡的主要原因。肿瘤恶病质的发生不仅削弱了化疗、放疗的效果，缩短生存期，同时也 会严重影响患者的生存质量。

2011年，Lancet Oncol杂志上发表了8国专家对于癌症恶病质诊断和分期标准的联合共 识，该共识确定了肿瘤恶病质的筛查诊断标准：体重下降5％或体重指数BMI20kg/m2或已 经出现骨骼肌量减少者体重下降2％。细分为以下三个阶段，肿瘤恶病质前期：指体重下降5％， 伴有厌食症、代谢改变者；恶病质期：指6个月内体重下降5％或BMI20kg/m2者出现体 重下降2％，或四肢骨骼肌指数与肌少症症相符(男性7.26kg/m2，女性5.45kg/m2) 者出现体重下降2％；难治性恶病质期：晚期癌症患者分解代谢出现活跃，对抗癌治疗无反应， WHO体能状态评分低(3或4分)，生存期不足3个月者。肿瘤恶病质的发病机制：肿瘤恶 病质临床上多表现为患者体重下降、食欲不振、贫血虚弱等，是一种全身性多器官代谢紊乱 综合征，肿瘤恶病质导致的骨骼肌和脂肪组织损耗是患者体重下降的主要原因。目前肿瘤恶 病质正成为临床肿瘤患者死亡的主要原因，在肿瘤治疗中针对肿瘤恶病质的防治的重要性日 益凸显。肿瘤恶病质的发生机制主要涉及系统炎症、骨骼肌消耗和萎缩、脂肪的消耗和降解 以及能量代谢紊乱。系统炎症：肿瘤发生发展过程中会诱导免疫细胞产生多种炎症因子，如 TNF-α、IL-6、IL-1、LMF、ZAG和PIF等，另外肠道菌群异位失调、脂多糖和细菌毒素释放 也会激活免疫细胞释放炎症因子。炎症因子激活相应的信号通路调控骨骼肌和脂肪组织的合 成与分解，如骨骼肌中Isulin/IGF1-PI3K-Akt通路可调控肌肉蛋白合成，NF-κB通路则与 肌肉蛋白降解有关；脂肪组织中NF-κB通路影响HSL磷酸化以及ATGL蛋白活性，调控着脂 肪降解的过程。