[发明专利]一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用，属于抗艾滋病药物技术领域。本发明提供的包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐，具有式I所示的结构。本发明提供的包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐具有明显的抑制HIV蛋白酶活性；并且对DRV耐药株具有显著的抑制活性；毒性研究显示其毒性低、具有良好的成药性，对HIV‑1蛋白酶的抑制活性是阳性对照药物DRV对HIV‑1蛋白酶的抑制活性的286～1052倍，对DRV耐药株的抑制活性与对野生型HIV‑1耐药株的抑制活性仅降低了1.10～3.23倍，作为抗艾滋病药物具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及抗艾滋病药物技术领域，具体涉及一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。

背景技术

获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS)，又称艾滋病，是人类因感染免疫缺陷病毒(Human ImmunodeficiencyVirus，HIV)而导致免疫缺陷，并引发一系列机会性感染及肿瘤的综合征。

上世纪90年代中期蛋白酶抑制剂的出现意味着“鸡尾酒疗法”的开端，即高效抗逆转录病毒联合疗法(highly active antiretroviral therapy,HAART)，由美籍华裔科学家何大一于1996年提出，是目前治疗艾滋病最有效的方法，主要有二联疗法(dual-therapy)、三联疗法(triple-therapy)及四联疗法(teraple-therapy)等。HAART克服了单一药物易产生耐药性的特点，然而这种疗法剂量大、毒副作用强、药物相互作用复杂、患者依从性差，并且依然存在交叉耐药及严重的毒副作用、药代性质复杂等问题。以上面临的严峻形势迫使人们不断探索寻找新颖的抗HIV药物。

HIV-1蛋白酶(protease，PR)、逆转录酶(reverse transcriptase，RT)和整合酶(integrase，IN)是病毒复制过程中的三个重要的酶。其中HIV-1蛋白酶是由HIV基因编码的一种特异性天冬氨酰蛋白酶，是由两条相同的肽链组成的同质二聚体，每一条肽链由99个氨基酸组成，每条单体都含有特异的口片层、β转角及伸展的多肽链结构。蛋白酶的活性中心位于两条链之间，由两个富含甘氨酸的β发夹结构和两个天冬氨酸-苏氨酸-甘氨酸(Asp-Thr-Gly)片段组成。活性位点的催化作用是由一对天冬氨酸残基进行调节的。蛋白酶的主要作用是在病毒复制过程中将gag和gag-pol基因产物裂解成病毒成熟所需的结构蛋白(基质、壳、核壳)和酶类。抑制蛋白酶的活性可使被感染的细胞只能产生不成熟、不具有感染性的病毒。因此，HIV-1PR是研发抗HIV药物的重要靶点。

Darunavir(DRV)是一种新的用于艾滋病治疗的非肽类蛋白酶抑制剂，是目前生物利用度最高的蛋白酶抑制剂。它在抑制蛋白酶的方式上与“传统”的药物不同，不仅可以与活性位点结合，同时也可以与单体肽链结合。因此，DRV在临床应用上有“传统”药物无法比拟的优势。然而近年来在用药过程中也出现了多药耐药株，如cHIVNL4-3WT、HIVDRVRP20、HIVDRVRP30及HIVDRVRP51等。因此，研发新型抗耐药HIV药物尤其是抗DRV耐药株的HIV-1蛋白酶抑制剂迫在眉睫。

发明内容

本发明的目的在于提供一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用，本发明提供的包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐具有显著的抑制HIV蛋白酶的活性，对DRV耐药株具有明显的抑制活性，毒性低，具有良好的成药性。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐，所述包含氨基酸连接链的羰基化合物具有式I所示结构：

式I中，Y为

Linker为氨基酸片段；