[发明专利]一种洛匹那韦吸入干粉药物组合物及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种洛匹那韦吸入干粉药物组合物及其制备方法和医药用途。该干粉药物组合物含洛匹那韦作为活性成分与药学上可接受的辅料剪切混合形成，可通过干粉吸入装置靶向肺部给药。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种吸入干粉药物组合物的制备方法，该干粉药物组合物含洛匹作为活性成分与药学上可接受的辅料剪切混合形成药用组合物，可通过干粉吸入装置靶向肺部给药。

背景技术

针对2019-nCoV,全球目前尚无特异性抗病毒药物，主要是针对患者症状进行对症治疗，尚无有效的抗病毒药物，针对当前疫情情况，需要快速找到合适的抗病毒药物，以合理的用药时机，对治疗感染者、控制疫情的蔓延、降低病死率具有重要的意义。

2019-nCoV病毒与SARS冠状病毒的受体结合路径相似，通过S-蛋白与人ACE2受体结合互作的分子机制，而ACE2存在于肺泡及小肠上皮细胞，且在所有器官的动静脉上皮细胞及动脉平滑肌细胞表面均有表达，其中呼吸道上皮细胞分布最多，故呼吸道和肺部最易感染。

在重症患者的粪便中可检出2019-nCoV病毒，尿液中未检出，说明病毒从呼吸道侵入后聚集于肺泡中，后期于消化道中大量存在。而文献报道美国患者血清检测2019-nCoV病毒为阴性，同时中国武汉患者的2019-nCoV病毒血浆检测结果也与之相应，阳性率也仅为（6/41）15%，，对比SARS-CoV血浆病毒检出率为79%，可见治疗SARS-CoV有效的抗病毒药物经口服给药后胃肠道吸收入血液，并不能杀灭在血液中浓度很低的2019-nCoV病毒。

通过分析患者症状，上呼吸道症状如鼻塞，鼻涕和咽喉痛等症状不明显，同时大部分患者上呼吸道（包括鼻咽部和口咽部）的2019-nCoV病毒检测呈阴性，须采集肺泡灌洗液才能检测出2019-nCoV病毒，说明该病毒对肺亲和力极高，因此药物需要直接到达靶点--肺泡。

利托那韦（Ritonavir）口服吸收能有效抑制天冬氨酸蛋白酶，阻断该酶促使产生形态学上的成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，从而使HIV颗粒保持在未成熟的状态，能够抑制细胞色素P450酶CYP3A和CYP2D6。常见不良反应有疲乏，胃肠道症状、神经功能失调等。洛匹那韦是SARS-CoV主蛋白酶活性M^pro的一种抑制剂，也可在低微摩尔范围内抑制MERS-CoV活性。并且有临床研究显示洛匹那韦－利托那韦治疗降低了感染MERS-CoV狨猴的死亡率。在《传染性非典型肺炎诊疗方案》中明确提到抗病毒治疗时可试用蛋白酶抑制剂类药物洛匹那韦/利托那韦等。

已批准上市的洛匹那韦/利托那韦复方制剂，由艾伯维（AbbVie）研发，商品名：克力芝，有片剂和口服液两种剂型，均经口服途径给药，在呼吸道和肺部等关键病灶部位分布较少，导致药物起效较慢。洛匹那韦吸入剂有可能成为第一个治疗冠状病毒的小分子化合物吸入剂，该吸入剂具有以下优势：临床有效，在口服复方制剂中，利托那韦作为洛匹那韦的增强剂，避免洛匹那韦代谢过快导致的血药浓度过低而失去治疗效果；洛匹那韦吸入剂直接作用肺部，肺部靶向给药，直达病灶，因肺部吸收表面积大、毛细血管网丰富，而且肺泡上皮细胞层薄，从而使得物质交换距离短、速度快，达到迅速起效的效果；制剂靶向病灶，剂量准确，起效快，可以快速改善肺部感染情况，有利于改善感染者的适应力；靶向给药，避免经过胃肠道吸收，减小胃肠道副作用。

肺部给药系统( pulmonary drug delivery system， PDDS) 是指药物经特殊给药装置直接进入呼吸道发 挥局部或全身治疗作用的给药系统。目前肺部给 药系统有定量吸入气雾剂( metered dose inhalation，MDI) 、吸入喷雾剂( atomizing inhalation) 、吸入粉雾剂或干粉吸入剂(dry powder inhalation，DPI) 。其中，气雾剂需要抛射剂，可破坏大气臭氧层，且使用时要求患者的协同作用。喷雾剂的喷雾装置过于庞大，携带不方便，且效率低、重复性不好、个体差异 大、吸入过程长。与气雾剂和喷雾剂比较，干粉吸入 剂无协同作用要求，无需抛射剂，递送剂量更大，更适用于大分子药物。