[发明专利]贝壳杉烷类化合物在制备预防和治疗脓毒症及多器官损伤的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种贝壳杉烷类化合物在预防和治疗脓毒症，系统性炎症反应综合征(SIRS)以及脓毒症导致的多器官衰竭，包括急性肺功能衰竭、急性心功能衰竭和肾功能衰竭的药物用途。

发明领域

本发明公开了一种贝壳杉烷类化合物在脓毒症，系统性炎症反应综合征(SIRS)以及脓毒症导致的多器官衰竭的缓解和治疗作用。本发明公开了该类贝壳杉烷类化合物可以显著降低脓毒症导致的死亡率；降低脓毒症引起的炎症反应，抑制脓毒症引起的炎性细胞的增殖，抑制脓毒症时血浆细胞因子的增加。本发明公开了该类贝壳杉烷类化合物对脓毒症导致的急性肺功能抑制和衰竭综合征，脓毒症导致的肺损伤、心肌损伤和心功能衰竭、肝功能损伤、肾功能损伤以及脾脏功能损伤均具有显著的缓解和治疗作用。同时还可以改善和治疗脓毒症痊愈后上述器官发生重构和纤维化。本发明公开了该类贝壳杉烷类化合物对脓毒症发生时巨噬细胞的激活和增殖的抑制与调节作用。

背景技术

脓毒症是机体对感染的免疫反应失调导致多器官功能障碍(心脏、肝脏、脾脏、肾脏和肺)。在临床实践脓毒症主要累及器官系统-心血管系统(包括微循环系统)，呼吸系统，肾脏系统，神经系统，血液系统和肝系统。脓毒症的发生有两个重要的病理阶段：系统性炎症反应和代偿性抗炎反应，二者之间的平衡对于机体的生存和预后有很重要的影响。脓毒症的死亡率高达30％以上，脓毒症是导致临床死亡的主要疾病之一。

病原微生物相关的结构分子(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)，如革兰氏阴性细菌的脂多糖(LPS)，细菌脂蛋白，病毒的双链或单链核酸等是导致脓毒症发生的重要诱因。来自病原的PAMPs可以被人体固有免疫细胞表面的结构识别受体(Pattern recognition receptors，PRRs)所识别，例如(toll-like receptors，TLRs)。两者结合后可以启动和激活机体的炎症免疫反应。比如LPS可以通过激活巨噬细胞表面TLR4受体，然后激活NF-κB和MAKP等炎症转录因子，从而产生一系列的大量的炎症因子如TNF-α、IL-1β、IL-6和相关的炎性蛋白等，造成的过度炎症反应并吸引更多炎性细胞发生趋化反应，并形成恶性循环，最终导致过度的全身性的炎症免疫反应，严重时引起系统性炎性反应综合征(SIRS)或脓毒症和多器官衰竭，导致死亡(QiuP.etal.,Inflammation.2019:42(1):6-19)。非感染性疾病如心衰、脑梗、严重创伤和大面积烧伤等也可能造成系统性炎性反应综合征。脓毒症(SIRS合并感染)死亡率可以高达30％，是目前临床死亡的主要病症之一。肺脏是脓毒症时最容易被累及的器官，约70％的脓毒症病人会先后出现急性肺损伤，急性呼吸抑制综合征(ARDS)和急性呼吸衰竭。其次肾脏功能衰竭、肝脏功能衰竭和心脏功能衰竭也很常见。单器官或合并多器官衰竭最终导致死亡，对于部分恢复的病人，也会出现纤维化造成器官的永久性损伤。

研究发现，巨噬细胞在脓毒症发展中发挥关键作用。巨噬细胞是关键的促炎细胞因子产生的主要细胞。静态的巨噬细胞是代谢的稳定状态，代谢以氧化磷酸化为主。脓毒症时巨噬细胞被活化，释放大量炎症因子和炎性化学毒性物质如：干扰素(IFN-γ)，白细胞介素(IL-1,ΙL-12,IL-10等)，肿瘤坏死因子(TNF-α),nitric oxide(NO)，以及过氧化物(ROS)等。它们再进而激化NK细胞和淋巴细胞,从而导致更多的细胞因子的释放和局部及全身性的炎症反应。形成所谓“细胞因子风暴”(cytokine storm)。

巨噬细胞激活时需要提供足够的ATP发挥其效应功能，因此需要通过代谢调节和重构(KellyB.et al.,Cell Res.2015:25(7):771-784.)。活化的巨噬细胞依据诱导活化的细胞因子不同，以及线粒体内代谢途径不同可分为M1型和M2型巨噬细胞。抑制巨噬细胞的糖酵解可降低炎症因子产生，从而调节巨噬细胞功能。因此，免疫反应的调节也可能通过巨噬细胞的代谢调节和重构而实现，从而干预机体脓毒症的发生和发展。