[发明专利]吡咯类BET抑制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了吡咯类BET抑制剂及其制备方法与应用。该化合物为如通式(I)所示的结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体中的一种或多种混合物，或其药学上可接受的盐。此类化合物或其混合物或其药学上可接受的盐以乙酰乙酸乙酯衍生物和氨基芳基乙酮为起始原料，经过连续反应获得通式(I)化合物，其制备方法较为简便，原料易得，并且具有较好该制备方法具有较好的适用性，以此衍生物为活性成分的药物可有效地预防和/或治疗与BET蛋白有关疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及吡咯类BET抑制剂及其制备方法与应用，特别是作为BET蛋白抑制剂的用途。

背景技术

近年来，肿瘤成为全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。肿瘤普遍具有总体治愈率低且复发率高等特点，因此预防、治疗以及抑制肿瘤复发具有重要的科研价值，实现肿瘤的预防和治愈具有相当的紧迫性和挑战性。

Bromodomains(BRDs)是能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸残基的保守蛋白结构域。BRDs存在于不同的蛋白质中，对染色质组装和基因转录起着关键的调控作用。BRDs小分子抑制剂能够干扰BRDs结构域与乙酰化赖氨酸的特异性结合，从而阻断或部分阻断乙酰化赖氨酸在基因转录和调节染色质结构方面的作用。BRDs已被证明是高度可适配的靶点，而作用于BRDs的小分子抑制剂在疾病治疗中也有着广阔的应用前景，这进一步增进了科研工作者对BRDs蛋白及相关疾病的认知。

近年来，BRDs已成为流行的药物靶标，人类BRDs家族成员的生物学功能和疾病适应症也得到了详尽的阐述。BRDs蛋白与疾病的关联促进了以药物发现为目标的BRDs抑制剂的开发。这些小分子抑制剂主要有两方面的应用：首先，这些分子可以作为化学探针，探索BRDs蛋白在染色质信号通路及转录激活和沉默过程的生物学功能；其次，这些分子具有治疗各种人类疾病的潜力。BRDs小分子抑制剂的转化研究目前主要集中在BET家族，其家族包含BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，研究人员正致力于开发高效和高选择性的BET抑制剂。新的BET抑制剂的出现将推进对疾病背景下转录调节知识的了解，并可能作为新的表观遗传学治疗药物来治疗许多临床疾病，如癌症、炎症性疾病、自身免疫病以及心血管疾病等。

当前这里小分子抑制剂结构类型较少，进入临床研究化合物主要是以三氮唑类、喹啉酮和吡啶酮并吡咯类三类为主。以上几类抑制剂在结构较为单一，同时化合物PK性质和体外性质并不非常理想。

发明内容

通过研究BET蛋白的晶体结构模型以及总结BET的构效关系，本发明提供了一种吡咯类BET抑制剂及其制备方法与应用，该类衍生物结构稳定，制备过程简单，具有良好的BET蛋白抑制活性，应用前景广。

为解决现有技术问题，本发明采取的技术方案为：

通式(I)的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体中一种或多种混合物，或其药学上可接受的盐：

其中：R¹为氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基；