[发明专利]一种含人尿激肽原酶的鼻喷剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种含有人尿激肽原酶的鼻喷剂及其制备方法，其含有药物活性成分人尿激肽原酶、缓冲剂、pH调节剂、渗透压调节剂、蛋白酶保护剂和吸收促进剂。其中，所述的缓冲剂选自磷酸氢二钠‑磷酸二氢钠缓冲体系；所述鼻喷剂的pH值为6.0‑7.0；所述鼻喷剂的pH调节剂选自盐酸和氢氧化钠；所述的渗透压调节剂选自氯化钠；所述的蛋白酶保护剂选自水解明胶或白蛋白中的一种或两种以上；所述的吸收促进剂选自壳聚糖。这种鼻喷剂对鼻黏膜无毒性、无致敏性，易于鼻黏膜吸收，并且具有良好的稳定性，能够显著改善脑梗死情况，并可随身携带，便于脑梗死患者后续治疗。

技术领域

本发明涉及一种鼻腔给药制剂，特别涉及一种将人尿激肽原酶制备成鼻腔给药的创新制剂，具体为一种可以治疗急性脑梗死的鼻腔给药体系，该体系可以制备鼻喷剂，属于医药生产技术领域。

背景技术

急性脑梗死(Acute Cerebral Infarction,ACI)是一种常见急性缺血性脑病。目前我国现存脑血管病患者700余万人，其中约70％为急性缺血性脑病,即急性脑梗死，有相当的比例伴有多种危险因素，是复发性脑梗死的高危个体。随着人口老龄化和经济水平的快速发展及生活方式的变化，急性脑梗死发病率明显上升。在中老年人群中具有较高发病率，且致残率、致死率较高，急性脑梗死发病机理主要是颅内动脉及颈部动脉血管粥样硬化所致血管狭窄，致使脑血管堵塞，从而造成脑血管供血障碍，引起脑组织坏死所致的神经功能损伤疾病。

尤瑞克林(Urinary Kallindinogenase)即人尿激肽原酶，是国家一类新药,是治疗急性脑梗死的最新药物。人尿激肽原酶由238个氨基酸组成的糖蛋白，为组织型激肽原酶，能裂解激肽原，并促进激肽原转化为激肽及血管舒张素，其相关代谢产物具有扩张血管作用，能够增加缺血脑组织血流量，从而改善缺血区域氧供给情况，减小脑梗死面积；同时其能增加脑血液中血红蛋白含量，增强红细胞变形能力和氧解离能力，进而有利于增加梗死灶氧供应，促进半暗带区神经细胞修复。此外，人尿激肽原酶还能抑制血小板聚集、诱导新血管形成，从而改善病灶区血流灌注，控制病情进展。

鼻腔给药制剂是指直接用于鼻腔，发挥局部或全身治疗作用的一类制剂。鼻腔给药具有吸收迅速、起效快、可避免肝脏首过效应、生物利用度高、使用方便以及可绕开血脑屏障向脑内直接递送药物等优点，现已成为国内外制剂领域研究的热点。鼻腔给药制剂除了传统的滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂等剂型外，近年来文献陆续报道了多种鼻腔给药新剂型，鼻用喷雾剂为目前鼻腔给药制剂中使用最广泛的剂型之一，与滴鼻剂相比，喷雾剂的给药剂量更准确，药物分布均匀，吸收起效快，生物利用度高；与气雾剂相比，处方中无需添加抛射剂，避免了因为加入抛射剂而产生的不良反应，且成本较低。

鼻喷剂给药方式的特点决定了其对药品的要求与注射剂不同，人尿激肽原酶作为注射剂通常以冻干粉末形式临用现配，但鼻腔喷雾剂是以液体形式存在，对溶液的稳定性要求更高；除此以外，鼻腔给药的必须对鼻腔粘膜无刺激，但多肽蛋白类鼻腔给药类剂型具有所含辅料通常对鼻黏膜刺激性较大、药物溶液本身常温稳定性差的特点，所以本发明主要解决的就是提高药物溶液的稳定性，降低人尿激肽原酶作为鼻喷剂对鼻粘膜的刺激性，加强其在鼻腔处的吸收。

发明内容

本发明的目的是提高人尿激肽原酶制剂的稳定性，降低其对鼻粘膜的刺激性，加强其在鼻腔处的吸收。

本发明的另一个目的是提供所述药物组合物的制备方法。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：

本发明所述的药物组合物，含有人尿激肽原酶以及药学上可接受的辅料，所述的药学上可接受的辅料是吸收促进剂。

所述药物组合物的有效活性成分人尿激肽原酶浓度为0.15-2.0PNA/ml，优选0.75- 2.0PNA/ml。

在一些具体的实施方案中，本发明的人尿激肽原酶的氨基酸序列为：