[发明专利]一种N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种如式III所示的N‑甲基‑3‑(2‑甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法，其包括以下步骤：DMSO中，如式II所示的(S)‑N‑甲基‑3‑(2‑甲基苯氧基)苯丙胺与叔丁醇钾进行消旋反应，即可。本发明在温和的条件下，将手性N‑甲基‑3‑(2‑甲基苯氧基)苯丙胺进行高效的消旋化，同时不产生明显杂质，所得的消旋化产物可进一步拆分得到所需的(R)构型托莫西汀，从而提高托莫西汀的拆分效率。

技术领域

本发明涉及一种N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法。

背景技术

托莫西汀(Atomoxetine)是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，由美国礼来制药公司(Eli Lily)开发，于2003年在美国上市，临床适用于儿童及青少年的注意缺陷和多动障碍(ADHD)。

托莫西汀化学名称为：(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺，其结构式如结构式I所示：

托莫西汀的合成可以通过手性酸拆分外消旋体，利用非对映体在溶剂中的溶解度差别，通过重结晶进行分离。所需要的(R)构型与手性酸形成的盐具有较小的溶解度从溶液中析出，而母液为含有大量(S)构型和少量(R)构型的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的混合物。该方法避免使用了昂贵手性催化剂或手性辅基，工艺可行性有所提高，但是产生了一半的S对映异构体废料。

路线一

山东大学,2013年学位论文《新型儿童多动症治疗药物盐酸托莫西汀的研制》报道：王玲等以3-氯苯丙酮为起始原料，经NaBH₄还原、Mitsunobu反应、甲胺化，扁桃酸拆分，随后经盐酸成盐得盐酸托莫西汀。

路线一

路线二

沈阳药科大学,2004年学位论文《度洛西汀和托莫西汀的合成工艺研究》报道：王丽等以苯乙酮为起始原料，经曼尼希反应、KBH₄还原、氨基Boc保护、Mitsunobu反应、脱保护、L-(+)-扁桃酸拆分得托莫西汀。

但是该路线中氨基先采用Boc保护再去保护，增加了反应步骤，不利于工业化生产。

路线二

路线三

郑州大学2015年学位论文《盐酸托莫西汀原料药制备工艺及放大试验研究》报道：樊振等以3-甲氨基-1-苯丙醇为起始原料，经与邻氟甲苯进行取代反应，L-(+)-扁桃酸拆分即得托莫西汀。

路线三

该路线不采用Mitsunobu反应，环境友好，原子经济性高，反应条件较为温和、成熟，成本低，工艺简单，易于工业化生产，目前正被厂家所使用。

拆分法合成(R)-托莫西汀避免使用了昂贵的手性催化剂或手性辅基，但是导致一半的对映异构体丢弃，从而大幅提高了生产成本，因此若能将丢弃的S构型托莫西汀重新废物利用，将其消旋化，并将消旋体用于拆分法合成(R)-托莫西汀，从而提高目标产物的收率，最大限度的降低了(R)-托莫西汀的生产成本。

需要指出的是，在托莫西汀的工业生产路线中，消旋步骤是API前的最后一步化学反应，消旋体经成盐纯化后，再进行拆分，而后成盐酸盐即得盐酸托莫西汀API，如果在消旋步骤中生成较多副产物，会对API质量控制产生影响。

已有文献报道S构型托莫西汀的消旋方法，但存在一定问题：