[发明专利]GLP-1激动多肽化合物及其盐与合成方法及用途

说明书

本发明公开了一系列GLP‑1激动多肽化合物，属于多肽药物化学技术领域；针对现有化合物体内稳定性，降糖减重效果及副作用等存在的不足，提供一系列利用双重作用机制、具有更优的降糖活性和减重效果的GLP‑1激动剂多肽化合物。该类GLP‑1激动的多肽化合物的氨基酸序列为：H Xaa¹EGTFTSDVSSYLE Xaa²QAA Xaa³EFIAWLVRGRG，且该类多肽化合物C末端氨基酸作为C末端为羧基或羧基被酰胺化。本发明还公开了该类多肽化合物的制备方法、药学上可接受的盐、药物组合物和药剂。本发明多肽化合物同时具备降糖及减重效果，可以作为有效原料用于制备治疗或者预防糖尿病的药物或者减肥药物。

技术领域

本发明涉及多肽化合物领域，具体涉及一系列具有双重肠促胰岛素肽类似化合物多肽化合物，其激动人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的受体，并且可用于治疗2型糖尿病。本发明还涉及该多肽化合物药学上可接受的盐，多肽药物组合物、药剂、制备方法及其用途。

背景技术

代谢综合征的病因是蛋白质、脂肪及碳水化合物等多种物质的代谢异常。营养过剩、体力活动减少等会导致肥胖以及肥胖相关疾病，如糖尿病等。近年来，2型糖尿病、血脂代谢异常的发病率日益增高；2型糖尿病是最常见的糖尿病形式，占所有糖尿病的约90％。2型糖尿病的特征在于由胰岛素抗性引起的高血糖水平。目前的2型糖尿病护理标准包括饮食和运动以及可用的口服和注射降糖药物。尽管如此，许多患有2型糖尿病的患者仍然未得到充分控制。

GLP-1是一种37个氨基酸的肽，可刺激胰岛素分泌，保护胰腺β细胞，抑制胰高血糖素分泌，胃排空和食物摄入，从而导致体重减轻。GLP-1被称为肠促胰岛素；肠降血糖素受体信号传导对葡萄糖体内平衡起关键作用的生理学相关作用。在正常生理学中，GLP-1在餐后从肠道分泌，并且这些肠降血糖素增强对食物的生理反应，包括饱腹感，胰岛素分泌和营养处理。2型糖尿病患者的肠促胰岛素反应受损。目前市售的肠降血糖素类似物或二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂仅利用单一的作用机制用于血糖控制；如果利用双重作用机制的2型糖尿病化合物，就可以得到降糖活性和减重效果俱佳的多肽化合物。

已经发现GLP-1类似物的剂量受到诸如恶心和呕吐的副作用的限制，并且因此给药通常不能达到血糖控制和体重减轻的完全功效，天然GLP-1均被普遍存在的蛋白水解酶，尤其是二肽基肽酶-4(DPP-4)快速灭活，因此，只能用于短期代谢控制。DPP-4属于外肽酶类蛋白水解酶；已经知道DPP-4能快速水解GLP-1序列中第7到8位的肽键，所以在序列中的7-8位和其它位点引入非天然氨基酸可以增加任何给定肽的蛋白水解稳定性；显然使用非天然氨基酸有助于肽对DPP-4蛋白水解和其他形式降解的稳定性。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术和化合物体内稳定性，降糖减重效果及副作用等存在的不足，提供一系列利用双重作用机制、具有更优的降糖活性和减重效果的GLP-1激动剂多肽化合物，从而用于治疗二类糖尿病，肥胖症和心血管等方面疾病。

本发明的另一个目的是提供了前述GLP-1激动多肽化合物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供了前述GLP-1激动多肽化合物药学上可接受的盐。

本发明的又一个目的是提供了GLP-1激动多肽化合物的药物组合物。

本发明的又一个目的是提供了GLP-1激动多肽化合物的药剂。

本发明的又一个目的是提供了前述GLP-1激动多肽化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物和药剂的用途。

本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的；本发明公开了一类GLP-1激动多肽化合物，其特点是，该类多肽化合物的氨基酸序列为：