[发明专利]没食子酸衍生物防治动脉粥样硬化疾病的应用

说明书

本发明提供没食子酸衍生物在防治动脉粥样硬化疾病中的应用，属于生物医药技术领域。具体的，本发明通过研究发现，没食子酸衍生物特别是没食子酸乙酯可通过抑制脂质沉积氧化、巨噬细胞泡沫化转变、巨噬细胞脂质外排、巨噬细胞及血管内皮细胞活化和凋亡，从而起到防治动脉粥样硬化症的作用。本发明为没食子酸衍生物特别是没食子酸乙酯开辟了新的药物用途，也为开发高效的防治动脉粥样硬化症相关药物奠定实验基础并提供新的视野。

技术领域

本发明属于生药医药技术领域，具体涉及没食子酸衍生物防治动脉粥样硬化疾病的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

随着社会的快速发展，生活水平的提高和饮食习惯的改变，近年来心脑血管疾病已经成危害人类身体健康的重大威胁，成为造成死亡率最高的疾病，其主要病理基础动脉粥样硬化已成为我国人口死亡的主要原因。动脉粥样硬化导致血管内壁空腔变窄，出现脑组织供血不足，同时会伴有斑块脱落，堵塞血管引起部分组织缺血坏死。

氧化应激对血管壁细胞具有直接损伤，造成血管内皮损伤。血管的内皮、内皮细胞一旦损伤和过度凋亡，血管的通透性就会增强，低密度脂蛋白就会渗透并积累到皮下，被脂氧合酶及反应性氧集团氧化成大量的氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL),ox-LDL会诱导内皮细胞分泌细胞间粘附因子以及巨噬细胞趋化因子，促进单核细胞穿过血管内膜分化为巨噬细胞，通过清道夫受体和CD36，巨噬细胞吞噬掉大量的ox-LDL，在溶酶体作用下分解为游离的脂质颗粒存在于细胞体内，使巨噬细胞变为重且圆润的泡沫细胞。动脉粥样硬化的病变发展方向主要受内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞以及T淋巴细胞所构成的网络关系影响。巨噬细胞泡沫化转变的同时，分泌出许多生长因子，进而使血管平滑肌细胞的表型发生改变大量增殖，向内膜迁移。在氧化应激和自噬基因调控作用下，泡沫细胞易于凋亡沉积于内膜血管壁。大量死亡的泡沫细胞聚集成为脂质块粘附于内膜血管壁产生胶原和弹力纤维包裹脂质。另外，大量血管平滑肌细胞穿插于泡沫细胞之间产生胶原、弹力纤维和脂多糖，导致细胞外基质增多，初步形成局部斑块。斑块组织内部坏死，吸引大量淋巴细胞再次迁移至内膜，使局部巨噬细胞和T淋巴细胞激活易化,释放大量生长因子及促炎症细胞因子，内皮细胞表面黏附分子表达增加,促进局部炎症反应，使斑块由稳定状态变为不稳定状态导致斑块破裂，最终形成血栓引发临床急性心脑血管事件发作，威胁人体生命健康。

在卵磷脂胆固醇酰基转移酶的作用下，游离的胆固醇变为胆固醇脂，而肝脏合成的高密度脂蛋白(HDL)主要将外周组织聚集的游离胆固醇经SR-BI受体作用与血液循环中的脂蛋白或与某些大分子结合而转运至肝脏进行集体再循环或通过胆汁排出体外。HDL介导的细胞内胆固醇外流主要有三个途径：一胆固醇由血管壁细胞被动的扩散至巨噬细胞内并且促进成熟的HDL颗粒形成。二通过清道夫受体促进胆固醇外流，三通过ABCG1的胆固醇主动外流。

动脉粥样硬化的产生由多途径致病，治疗机制较为复杂，目前主要以调控细胞内的胆固醇作为主要治疗途径，控制细胞内胆固醇的含量正常化，可以有效地抑制泡沫细胞的形成，能够从根源上阻断动脉粥样硬化的形成。细胞膜载脂蛋白ABCA1、ABCG1及SR-BI控制细胞内胆固醇的外排。通过药物致力于上调以上蛋白含量，促进细胞内胆固醇的外流经HDL等转运至肝脏，可以有效防治动脉粥样硬化的发生发展。然而，发明人发现，目前针对上述机制用于防治动脉粥样硬化的药物仍然较少。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供没食子酸衍生物防治动脉粥样硬化疾病的应用，本发明通过研究发现，没食子酸衍生物(如没食子酸乙酯等)可通过通过抑制脂质沉积氧化、巨噬细胞泡沫化转变、巨噬细胞脂质外排、巨噬细胞及血管内皮细胞活化和凋亡，从而用于预防、治疗动脉粥样硬化症，因此可以被认为是防治动脉粥样硬化的有效候选药物，具有重要的临床应用价值。

具体的，本发明涉及以下技术方案：