[发明专利]一种丹皮酚酯衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种丹皮酚酯衍生物及其制备方法和用途，其中丹皮酚酯衍生物的结构式如下：本发明基于炎症疾病相关的分子靶点，以分子对接技术设计潜在具有抗炎免疫活性的丹皮酚衍生物，在此基础上通过化学修饰手段合成了该类衍生物，相比传统基于改善丹皮酚药学特性的化学修饰，本发明技术手段获得高生物活性丹皮酚衍生物效率高，抗炎活性药强于丹皮酚和同类产品，解决了丹皮酚抗炎免疫活性弱，水溶性弱，易被氧化且具有挥发性等问题。

技术领域

本发明涉及一种丹皮酚酯衍生物，具体地说是一种丹皮酚酯衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

T淋巴细胞功能失衡为多种炎症免疫性疾病如类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)、银屑病、多发性硬化症和I型糖尿病等的关键病理特征[1]。初始T淋巴细胞处于代谢静息期，主要通过脂肪酸氧化及丙酮酸(糖酵解所产生的)进入线粒体，依赖氧化磷酸化而提供能量。炎症免疫应答过程中T淋巴细胞在短时间内大量增殖、激活和发生迁移，活化的T淋巴细胞需要重塑代谢，以保证分化、扩增及发挥功能所需能量和大量生物大分子的合成，如细胞器膜、细胞器、DNA和RNA等。RA患者T淋巴细胞(RA-T)的代谢重塑使它们发挥“超级效应细胞”的功能，大量离开淋巴组织并侵入到滑膜组织，释放促炎细胞因子激活滑膜成纤维细胞，引起关节炎症。目前认为，能量感受器AMPK的活性及其对雷帕霉素靶蛋白敏感型复合体1(mechanistic target of rapamycin complex 1,mTORC1)的调控为RA-T淋巴细胞代谢重塑的关键因素之一[2]。大量研究表明，mTORC1在RA-T淋巴细胞代谢调节中起着至关重要的作用，介导细胞分化和活化。正常T淋巴细胞中mTORC1的活性受到AMPK的严格抑制。在抗原的刺激下，RA-T淋巴细胞出现能量供应异常，使AMPK的活性减弱，解除了其对mTORC1的抑制，由此mTORC1激活，通过下游信号分子p70S6K和4E-BP1的活化，促进T淋巴细胞分化为Th1和Th17并迁移。可见，AMPK的活性决定了RA-T淋巴细胞的命运，促进其增殖、组织侵袭和促炎作用，是RA等炎症免疫性疾病的重要治疗靶点[3]。

大量研究表明，在多种细胞中，丹皮酚(paeonol)可提高AMPK活性发挥多种药理效应。丹皮酚促进血管平滑肌细胞中AMPK磷酸化活化，抑制mTOR活性，诱导血管平滑肌细胞自噬，改善apoE/-小鼠动脉粥样硬化的发展。丹皮酚提高内皮细胞AMPK的表达，通过AMPK/过氧化物酶体增殖剂激活受体δ信号通路提高一氧化氮的生物利用度，从而保护血管内皮功能[4]。在铅诱导的肾损伤中，丹皮酚促进肾系膜细胞AMPK活性，减弱内质网应激，抑制促炎细胞因子TNF-α和IL-6的生成，发挥肾脏的保护作用[5]。然而丹皮酚具有水溶性差、易挥发、溶出度低、室温放置不稳定等特性，使其医用价值受到限制，为了改善其药学特性，提高其药用价值，对丹皮酚有针对性的改构，我们利用分子对接软件MOE，基于几何互补和能量互补的原则，利用丹皮酚前体设计了多个具有AMPK结合活性的化合物。

我国中药资源丰富，从传统中药中筛选具有潜在抗炎免疫作用的化学成分作为先导化合物，利用药物化学研究原理对先导化合物进行合理优化设计，进而筛选出疗效更好、副作用少、生物利用度高、稳定性好、半衰期较长的治疗类风湿性关节炎药物。

安徽省道地药材牡丹皮中的有效成分丹皮酚，具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗氧化、抗心律失常、抗动脉硬化、抗抑郁、抗过敏、降血糖等多种药理活性。但丹皮酚存在易挥发、易代谢等不足，其临床应用受到一定的限制。

为了提高丹皮酚的稳定性并进一步提高其生物利用度，提高药理活性，可对丹皮酚2-位羟基进行活性片段的酯化修饰，设计合成了本发明的丹皮酚酯类化合物，具有很好的稳定性、半衰期较长、生物利用度高、疗效更好等特点。