[发明专利]针对MASP-2、冠状病毒N蛋白或其结合的物质在制备冠状病毒所致疾病药物中的应用

说明书

本发明提供针对MASP‑2、冠状病毒N蛋白或其结合的物质在制备冠状病毒所致疾病药物中的应用。本发明通过对N蛋白与MASP‑2相互作用及相关分子机制的研究，证实了SARS‑CoV N蛋白与MASP‑2存在相互作用，且其相互作用区域与MERS‑CoV N蛋白、SARS‑CoV‑2 N蛋白高度同源；发现N蛋白能促进凝集素途径下游补体活化加剧；Masp2基因敲除小鼠感染后死亡率明显下降并更快恢复；通过体内感染实验证实靶向MASP‑2或N蛋白或两者的结合用药，均可有效降低小鼠死亡率。证明针对MASP‑2、N蛋白或MASP‑2和N蛋白结合的抑制物有在作为类SARS‑CoV病毒感染防治候选药物中应用的价值。

技术领域

本发明涉及针对MASP-2、冠状病毒N蛋白或其结合的物质在制备冠状病毒所致疾病药物中的应用。

背景技术

冠状病毒是属于巢状病毒目的一种基因组长度约3万碱基的正链RNA病毒。其中，引起严重急性呼吸综合征(SARS)的SARS冠状病毒(SARS-CoV)，引起中东呼吸道综合征(MERS-CoV)的MERS冠状病毒，以及2019年爆发流行的2019新型冠状病毒引起的肺炎(COVID-19)其病原体新型冠状病毒(SARS-CoV-2)均可引起严重急性呼吸道传染病。虽然SARS-CoV已消失多年，但由于蝙蝠体内类SARS冠状病毒库的存在，且RNA病毒本身较易突变，存在类似病毒发生宿主改变从而感染人类的可能性。经基因组测序分析SARS-CoV-2与SARS-CoV同源性约80％，可能来源于同一种蝙蝠冠状病毒。加之SARS及类似冠状病毒飞沫传播的特性，且缺少特效药物，一旦爆发流行较难控制，威胁人类健康。提高对该病毒及类似病毒感染的防控能力，研制和储备针对SARS冠状病毒的防治药物具有重要意义。

SARS-CoV、MERS-CoV及SARS-CoV-2均属于冠状病毒科β冠状病毒属，为单股正链RNA病毒，外覆包膜，因棘突蛋白呈现皇冠状而得名。其基因组大小约29kb，表达4个结构蛋白和数个非结构蛋白。其结构蛋白包括表面棘突(S)蛋白，包膜(E)蛋白，膜(M)蛋白，核衣壳(N)蛋白。其中N蛋白包裹在病毒基因组RNA外侧形成核衣壳，在病毒复制过程中可保护病毒RNA不被宿主攻击并辅助病毒基因组复制，同时发挥促使细胞凋亡、抑制干扰素产生等多种作用。该蛋白由于位于病毒内部，比起包膜蛋白更为保守。

甘露糖结合凝集素结合相关丝氨酸蛋白酶-2(MASP-2)是补体凝集素活化途径的关键酶，由686个氨基酸残基构成(王倩等.甘露糖结合凝集素结合相关丝氨酸蛋白酶2的研究进展.细胞与分子免疫学杂志2015,31(1))。MASP-2由MASP2基因编码，主要功能是结合底物C4将其水解成C4a和C4b两个片段，并在结合C4b的条件下结合C2，将其水解成C2a和C2b，最终形成C4b2a即C3转化酶，启动下游补体系统一系列级联激活过程，激发天然免疫反应。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是如何制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病或冠状病毒感染的药物，和/或如何制备冠状病毒抑制剂。

为了解决以上技术问题，本发明提供了抑制MASP-2的活性和/或降低MASP-2的基因的表达量和/或降低MASP-2的含量的物质在制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病或冠状病毒感染的药物中的应用。

本发明还提供了抑制MASP-2的活性和/或降低MASP-2的基因的表达量和/或降低MASP-2的含量的物质在制备冠状病毒抑制剂中的应用。

上述应用中，所述冠状病毒为其N蛋白与SARS-CoV N蛋白107-125位氨基酸残基氨基酸同源性在75％以上的β冠状病毒属病毒，具体可为SARS-CoV和/或MERS-CoV和/或SARS-CoV-2。