[发明专利]替莫唑胺纳米前药胶束及其制备方法与应用

说明书

替莫唑胺纳米前药胶束，包括亲水壳及疏水内核，亲水壳为聚恶唑啉或聚乙二醇，疏水内核均为聚替莫唑胺。其制备方法为：通过酯化反应将聚恶唑啉或聚乙二醇与4‑氰基‑4‑戊酸反应，以所得产物为大分子RAFT试剂在偶氮二异丁腈的催化下与替莫唑胺‑甲基丙烯酸甲酯反应得两亲性嵌段聚合物。本发明的两亲性嵌段聚合物可延长替莫唑胺的半衰期，两种两亲嵌段聚合物纳米胶束，均属于替莫唑胺的药物前体，同时胶束内核可以包载其他抗癌药物，实现不同药物的组合治疗。聚恶唑啉‑聚替莫唑胺胶束进入肿瘤细胞后，在癌细胞内的酸性环境下裂解，包封的药物被快速释放出来，从而产生高效治疗作用，解决了药物载体药物释放缓慢，容易产生抗药性的问题。

技术领域

本发明涉及两亲性嵌段聚合物，具备涉及替莫唑胺纳米前药胶束及其制备方法与应用。

背景技术

近几十年来，各种纳米载体广泛发展应用于改善癌症化疗效果，这些纳米载体由于其增强的通透性和滞留(EPR)效应而具有靶向控制释放抗癌药物的能力。其中，两亲性嵌段聚合物形成的胶束在药物释放领域引起了极大的兴趣。两亲嵌段聚合物的聚合物胶束是一种抗癌药物纳米载体，广泛应用于药物输送，其具有多种优异的显著特征，包括长循环时间、良好的药物溶解性以及肿瘤位点的被动靶向能力。两亲性聚合物通过分子间的相互作用在水中可以自组装形成聚合物纳米胶束(Micelles)。纳米胶束作为药物载体进入体内，可以有效地减少人体网状内皮系统(RES)巨噬细胞的吞噬，能穿越细胞间隙，可通过人体最小的毛细血管及血脑屏障(BBB)并被细胞组织吸收，释放出抗癌药物杀死癌变细胞。同时，纳米胶束可以避免药物活性丧失，有利于药物的贮藏和运输。因此聚合物纳米胶束在药物的控制释放上具有巨大应用潜力。

制备两亲聚合物的一个方法是将末端官能化的亲水链段作为大分子引发剂开环聚合疏水聚合物的单体形成具有疏水链段的两亲结构。作为亲水链段，聚恶唑啉和聚乙二醇均具有较好的水溶性和较低的毒性。聚乙二醇类聚合物胶束具有防止血浆蛋白吸附，在体内可以长时间循环等优点，且已经广泛应用于临床治疗。此外，聚恶唑啉被美国食品和药物管理局(FDA)批准作为食品添加剂使用。聚恶唑啉的合成过程较为简单，仅通过一步阳离子开环聚合即可得到。聚恶唑啉本身具有吸收质子的特性，可以在内涵体或溶酶体的pH下吸收质子，进一步膨胀获得松散的结构而降解，聚恶唑啉的这种性质促进了以聚恶唑啉为亲水外壳的胶束的药物释放。聚恶唑啉在生物医学领域具有广阔的应用前景。

替莫唑胺(TMZ)是神经胶质瘤临床治疗的一线药物，于1999年8月获得FDA批准，并在美国市场上市。替莫唑胺不仅可以轻松穿越血脑屏障(BBB)，而且可以被完全吸收，具有高生物利用度。其主要通过攻击肿瘤细胞的DNA，引起DNA烷基化损伤，然后形成DNA交联，导致肿瘤细胞死亡。本专利通过RAFT聚合合成聚替莫唑胺并作为聚合物胶束的疏水段，并可以包载另一种抗癌药物，从而达到组合治疗的效果。

两亲性共聚物通过自组装形成的聚集体如纳米粒子、纳米胶束、聚合物囊泡等药物载体虽然可延长药物在体内的循环时间，增加药物载体在肿瘤部位的蓄积，但往往不能有效地将药物释放出来，从而降低了药效。引入响应性是增强纳米药物载体EPR效应的主要方法。近年来，开发具有环境敏感性(pH、温度、氧化还原环境等)的纳米载体引起科研工作者的极大兴趣。

参考文献：

1.Deng,et al.J.Nano Today 2012,7,467-480.

2.Rasolonjatovo B et al.Biomacromolecules,2015,16(3),748-756；Luxenhofer R et al.Macromol Rapid Commun,2012,33(19),1613-1631.