[发明专利]一种治疗复发/难治T细胞淋巴瘤的新型联合靶向药物

说明书

本发明公开了一种治疗复发/难治T细胞淋巴瘤的新型联合靶向药物方案。首先研究提出，JAK‑STAT信号通路下游靶标TNFRSF8(CD30)可作为预测NK/T细胞淋巴瘤患者对HDAC抑制剂敏感性的生物标记物，可据此对患者进行前期分组后再行HDAC抑制剂治疗，使患者获得最大获益。并进一步研究可克服HDAC抑制剂治疗耐药的靶点及相应联合用药方案，即将JAK‑STAT信号通路抑制剂与HDAC抑制剂联用，该方案可使细胞染色质重塑成对HDAC抑制剂敏感的状态，从而逆转耐药，使得无法从HDAC抑制剂治疗中获益的患者得到有效治疗。本发明有助于提供T细胞淋巴瘤的个性化精准治疗方案，提高患者存活率，在推广HDAC抑制剂在复发/难治的T细胞淋巴瘤治疗方面及改善T细胞淋巴瘤临床治疗现状方面有重要意义。

技术领域

本发明属于医药技术领域。更具体地，涉及一种治疗复发/难治T细胞淋巴瘤的新型联合靶向药物。

背景技术

T细胞淋巴瘤是一种高度异质性和侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，T细胞淋巴瘤包括NK/T细胞淋巴瘤(NK/T cell lymphoma，NKTL)、外周T细胞淋巴瘤(Peripheral T-CellLymphoma，PTCL)和皮肤T细胞淋巴瘤(Cutaneous T-cell Lymphoma,CTCL)等。其中，NK/T细胞淋巴瘤是起源于成熟NK/T细胞的淋巴系统恶性肿瘤。NK细胞和T细胞具有共同的祖细胞，两者在功能和某些抗原的表达上具有相似之处，NK/T细胞淋巴瘤因起源于这两种细胞而得名。与其他类型的淋巴瘤类似，进行性无痛性淋巴结肿是最常见的临床表现。鼻腔是NK/T细胞淋巴结最常见的结外原发部位，可表现为鼻塞、鼻出血、面部肿胀等，同时伴有恶臭和面中线部结构的坏死性改变；其次是皮肤，主要表现为分布于躯干或四肢的多发性斑块或肿块，可伴有溃疡形成；部分患者还可伴有发热、盗汗、体重下降等全身症状。

目前，T细胞淋巴瘤患者的预后极差，且治疗手段十分有限。目前常用的治疗方法包括化疗和放疗。对于病变局限的患者，以放疗为主。对于病变广泛累及者，应以全身化疗为主。但相对于其它类型淋巴瘤，该类型对放化疗比较抗拒，因此预后相对较差。

研究显示，T细胞性淋巴瘤患者可从HDAC抑制剂西达本胺(Chidamide)靶向治疗中获益：实验证实，T细胞性淋巴瘤患者可从组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂靶向治疗中获益。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂可通过抑制组蛋白去乙酰化修饰来诱导肿瘤细胞分化、阻碍肿瘤细胞增殖及诱导凋亡等机制发挥抗肿瘤作用。相较其他抗肿瘤药物，HDAC抑制剂具有抗癌效果好、针对性强、不良反应少等特点，逐渐成为抗癌治疗和肿瘤靶向治疗联合用药领域的新热点。目前FDA已经批准多种HDAC抑制剂用于T细胞淋巴瘤的治疗，其中伏立诺他(Vorinostat，SAHA)和贝利司他(Belinostat)分别被FDA批准用于外周T细胞淋巴瘤(Peripheral T-Cell Lymphoma，PTCL)和皮肤T细胞淋巴瘤(Cutaneous T-cell Lymphoma，CTCL)的治疗，而罗米地辛(Romidepsin，FK228)则先后被批准用于复发/难治的CTCL和PTCL患者的治疗。然而，虽然多临床试验显示HDAC抑制剂在治疗复发/难治T细胞淋巴瘤具有较好的应用前景，但是上述药物在T细胞淋巴瘤的治疗中的客观缓解率仅为20-30％，且其临床反应具有不可预测性。因此，进一步鉴定预测HDAC抑制剂临床反应的分子标志物及相关耐药机理研究将对晚期复发/难治的T细胞淋巴瘤治疗起着重大促进作用。