[发明专利]一种改进的氢氧化铝佐剂及其制备方法

说明书

本发明涉及免疫学技术领域，具体涉及一种改进的氢氧化铝佐剂及其制备方法。通过运用二氧化碳对氢氧化铝佐剂进行处理，可改善其免疫增强效果，改进后的氢氧化铝佐剂免疫效果明显，佐剂安全有效。同时，本方法工艺过程可控，易于疫苗的工业化生产，为疫苗的开发和应用提供了新的选择。

技术领域

本发明涉及免疫学技术领域，具体涉及一种改进的氢氧化铝佐剂及其制备方法。

背景技术

佐剂是能够非特异性地增强或改变机体对疫苗抗原免疫应答的物质。佐剂有很多种类，其中铝佐剂被广泛的应用于疫苗生产，它能够及时地诱导机体产生高滴度、持久性的抗体反应，为机体提供保护性免疫。数以亿计的铝佐剂疫苗被人类和动物使用，是目前使用最为广泛的佐剂。含铝佐剂化合物有氢氧化铝、磷酸铝和明矾三种，而氢氧化铝和磷酸铝是目前为止WHO批准唯一可以用于人用疫苗的佐剂。铝佐剂的作用机理目前尚不完全清楚，目前主要认为是铝佐剂通过基团交换、静电引力、疏水作用、范德华力、氢键等作用力吸附抗原，增加抗原的表面积，充分暴露抗原表面结合位点，同时在注射局部缓慢释放抗原，提高抗体应答，增强抗原的免疫原性，刺激抗原呈递，促进细胞因子分泌，加强T细胞和B细胞的协同作用。

氢氧化铝佐剂是一种铝氢氧化物晶体，通常采用向铝盐溶液中加入碱性物质，生产不带电荷的中性产物，相互聚集而形成主要颗粒是直径为约为5nm×2nm×200nm的纤维，广泛应用于各种人用和兽用疫苗，如乙型肝炎疫苗、甲型肝炎疫苗、肺炎球菌结合疫苗、猪丹毒肺二联活疫苗、狂犬灭活疫苗、猪圆环疫苗、猪伪狂犬疫苗、口蹄疫灭活疫苗、猪细小病毒灭活疫苗等。氢氧化铝佐剂作为疫苗重要的辅料对疫苗质量的影响不可低估，因而对氢氧化铝佐剂制备及对其进行后处理改性有很多专利和方法提及到。如CN104367998A提供了一种铝盐和碱液反应制备疫苗用氢氧化铝佐剂的配制方法；CN102988982A涉及一种氢氧化铝纳米胶佐剂的制备方法，是以铝盐溶液和纯碱溶液为原料，混合过程中添加一定量的稳定剂，通过高剪切乳化机剪切，初步得到纳米级氢氧化铝溶液，经沉淀、洗涤和再沉淀等操作，最后制得纳米级氢氧化铝胶佐剂；CN102580079A提供了一种用于猪细小病毒灭活疫苗纳米铝胶佐剂，采用优化的水热法制备的铝胶佐剂平均粒径在12.28nm左右；CN102939105A提供了将商品化铝胶佐剂采用(i)磷酸盐、(ii)羧酸盐、(iii)碳酸盐、(iv)硫酸盐、(v)二膦酸盐和(vi)(i)-(v)中两种或更多种的混合物处理后进而影响其制剂的稳定性和免疫原性；CN102526724B将商品化氢氧化铝凝胶与细菌性多糖结合制备出免疫活性强，临床安全性高的复合免疫佐剂。

二氧化碳作为一种常规气体，化学性质不活泼，无色无味无毒，安全性好，同时价格便宜，纯度高，容易获得，可运用其对材料进行加工处理，改进材料的物理表观形态，进而影响其性能，尤其在超临界条件，对材料的加工性能更为出色。超临界流体是指超临界温度和临界压力状态下的高密度流体，超临界流体具有许多独特的性质，如粘度小、密度、扩散系数、溶剂化能力等性质随温度和压力变化十分敏感：粘度和扩散系数接近气体，而密度和溶剂化能力接近液体。而超临界流体的热力学活性可通过压力的改变加以控制，这样就为控制材料形貌和性能提供了一种灵活可调的途径。超临界二氧化碳临界温度近于常温，临界压力不高，化学惰性，不污染环境使其成为绿色介质。利用超临界二氧化碳对材料的进行溶胀塑化改性处理后，可使材料体积增大，孔洞也逐渐扩展，骨架结构打通，并将溶解于二氧化碳中的物质携带输运到基体中去，对材料在多尺度结构水平上进行修饰和调控，产生微米或和纳米尺寸的微孔网络，并导致其基本物性的变化。

发明内容

(一)要解决的技术问题

为了进一步提高氢氧化铝佐剂的免疫增强效果，同时保证其临床安全性，本发明提供了一种改进的氢氧化铝佐剂及其制备方法。

(二)技术方案

本发明第一目的在于提供一种改进的氢氧化铝佐剂的制备方法，将氢氧化铝佐剂在二氧化碳环境中进行处理，所述处理的压力为1～15Mpa，温度为30～121℃。