[发明专利]多环磺酰胺类RORγ调节剂

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及RORγ小分子调节剂、其药学上可接受的盐、其酯及其异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其异构体的用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及多环磺酰胺类RORγ调节剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其异构体的用途。

背景技术

肿瘤免疫疗法是通过调动机体的免疫系统，增强机体抗肿瘤的免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞，它直接作用的是人体的免疫系统而不是针对肿瘤。肿瘤免疫近年来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点。据报道，目前该疗法对已有一些肿瘤类型如黑色素瘤、非小细胞肺癌等展示出强大的抗肿瘤活性，有望成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗后肿瘤领域的新的治疗手段。

维甲酸相关孤儿受体(ROR)是核受体家族的成员之一，它能够调控多种生理和生活过程。ROR家族包含三种类型RORα、RORβ和RORγ。三种不同的受体可以在不同的组织中表达并控制不同的生理过程，RORα主要分布在肝脏、骨骼肌、皮肤、肺、脂肪组织、肾脏、胸腺和大脑。RORβ主要作用于中枢神经系统。RORγ可以在许多组织中表达，包括肝脏、动物脂肪和骨骼肌。RORγ主要包括RORγ1和RORγ2(RORγt)两种类型，RORγ1主要分布于骨骼肌、胸腺、睾丸、胰腺、前列腺、心脏和肝脏等处，而RORγt仅表达于某些免疫细胞中。RORγt是辅助T细胞17(T helper 17cells，简称Th17)的特征性转录因子，对于Th17的分化起着重要作用，是Th17分化的关键调节剂。

研究报道，Th17是一种新发现的辅助T细胞亚型，主要分泌白细胞介素17(interleukin-17，简称IL-17)，Th17被发现在自体免疫与炎症的发生过程中发挥重要作用。目前已有研究发现，Th17在肿瘤组织中广泛存在，其可通过促进细胞毒性T细胞激活发挥肿瘤免疫功能。研究发现，IL-17A缺陷的小鼠更易发生黑色素瘤，如果对小鼠采用T细胞疗法，用分泌IL-17A的T细胞治疗可有效阻止肿瘤的发生，更重要的是，在IL-17A的辅助下，Th17细胞表现出比TH1细胞更强的治疗效果。此外还发现，使用Th17细胞治疗还可有效激活肿瘤特异性CD8⁺T细胞，其中CD8⁺T细胞是抗肿瘤的必须细胞。研究显示Th17细胞能召集树突细胞进入肿瘤组织，并且能使得CD8α⁺树突细胞聚集到肿瘤组织中。此外，Th17细胞还能激活肿瘤组织的趋化因子CCL20。

因此，可以通过调节RORγt增加Th17细胞分化，从而促进细胞毒性T细胞的激活，促进肿瘤特异性CD8⁺T细胞的活性，调节IL-17的表达和分泌，发挥肿瘤免疫功能。

研究还发现RORγt还与多种其他疾病相关，如自身免疫性疾病、炎症、代谢性疾病、感染性疾病等。

综上，RORγt可以作为潜在的肿瘤免疫疗法的靶点，而寻找小分子RORγt调节剂并将其用于临床治疗将具有重要意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对RORγ有调节活性的多环磺酰胺类化合物。进一步的，该类化合物可用于增加受试者体内的Th17细胞的分化，从而增强机体对肿瘤的免疫作用。更进一步的，该类化合物可用于治疗由RORγ所介导的一种或多种疾病，尤其是癌症。该类化合物对多种癌细胞具有良好的抑制作用，在生物体内具有较高的暴露量和较好的体内药效。

本发明的技术方案如下：

在一方面，本发明提供了如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其异构体，

其中，