[发明专利]左旋西替利嗪的制备方法

说明书

本发明提供了一种左旋西替利嗪的制备方法，包括以下步骤：步骤1、(R)‑4‑氯二苯甲胺和三（2‑氯乙基）胺进行环合反应，得到式（I）所示化合物；步骤2、式（I）所示化合物与2‑羟基乙酸乙酯进行缩合反应，得到式（II）化合物；步骤3、式（II）化合物转化为左旋西替利嗪。本发明以(R)‑4‑氯二苯甲胺和三（2‑氯乙基）胺为起始原料，经过环合反应、缩合反应、水解反应，得到左旋西替利嗪。本发明提供的合成路线较短，收率较高，实验结果表明，本发明提供的方法左旋西替利嗪收率可达47%，纯度可达99.7%。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一种左旋西替利嗪的制备方法。

背景技术

盐酸左西替利嗪，又称左旋西替利嗪盐酸盐，化学名称为：(-)-[2-[4-(R)-4-氯苯基-苯甲基-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐；CAS登记号为130018-87-0；英文通用名为levocetirizine dihydrochloride。其结构式如下：

左旋西替利嗪盐酸盐是比利时UCB公司开发的第三代H₁受体拮抗剂，2001年2月在德国首次上市，商品名Xyzal，左旋西替利嗪盐酸盐是盐酸西替利嗪的R型光学异构体，在临床上克服了混旋盐酸西替利嗪中由S型光学异构体引起的嗜睡、镇静等中枢神经系统副作用，用于治疗呼吸系统、眼和皮肤的过敏性疾病，适用人群广泛，且可用于孕妇与儿童，在临床应用上很受欢迎。

现有技术公开了多种左旋西替利嗪的合成方法，如王玉玲等（左旋西替利嗪盐酸盐的合成，食品与药物，2005,7:33~35）应用Clemo等报道的用L-(+)酒石酸拆分混旋4-氯二苯甲胺的方法，制备了(R)-4-氯二苯甲胺，拆分收率31.6%，(R)-4-氯二苯甲胺经环合、脱对甲苯磺酰基、缩合、酸化成盐，得到了目标化合物左旋西替利嗪二盐酸盐。但是该合成路线较长，以(R)-4-氯二苯甲胺计，总收率11%。合成路线如下所示：

。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种左旋西替利嗪的制备方法，本发明提供的制备方法路线较短，收率较高且纯度较高。

本发明提供了一种左旋西替利嗪的制备方法，包括以下步骤：

步骤1、(R)-4-氯二苯甲胺和三（2-氯乙基）胺进行环合反应，得到式（I）所示化合物；

式（I）；

步骤2、式（I）所示化合物与2-羟基乙酸乙酯进行缩合反应，得到式（II）化合物；

式（II）；

步骤3、式（III）化合物转化为左旋西替利嗪。

本发明以(R)-4-氯二苯甲胺和三（2-氯乙基）胺为起始原料，经过环合反应、缩合反应、水解反应，得到左旋西替利嗪。本发明提供的合成路线较短，收率较高，收率可达47%，纯度可达98%。

本发明以(R)-4-氯二苯甲胺为原料，所述(R)-4-氯二苯甲胺可以按照以下方法制备：

4-氯二苯甲酮和甲酰胺反应，水解后得到式（III）化合物；

式（III）；

式（III）化合物与L-(+)-酒石酸发生反应，得到(R)-4-氯二苯甲胺。

反应式如下：

4-氯二苯甲酮和甲酰胺在170~175℃下反应，然后在盐酸、乙醇和水的环境中进行水解，水解温度优选为75~80℃，得到式（III）化合物。本发明中，4-氯二苯甲酮和甲酰胺的质量比为30~40:40~50。