[发明专利]一种脐带间充质干细胞在制备治疗新型冠状肺炎药物中的应用

说明书

本发明公开了一种脐带间充质干细胞在制备治疗新型冠状肺炎药物中的应用，所述新型冠状肺炎由2019‑nCoV冠状病毒引起的。本发明通过静脉注射人源脐带间充质干细胞悬液制剂用于治疗新型冠状肺炎，显著降低了重症或危重症患者体内的炎症因子水平，减轻了肺水肿，有效缓解了急性呼吸窘迫综合征，降低了病死率。

技术领域

本发明涉及新型冠状肺炎治疗药物领域，尤其涉及一种脐带间充质干细胞在制备治疗 新型冠状肺炎药物中的应用。

背景技术

2019-nCoV感染肺炎后一部分患者会发展为重症及危重症，目前对其发病机制尚不完 全清楚。一般认为，机体感染2019-nCoV后导致免疫功能失调，尤其是淋巴细胞和巨噬细胞被持续激活后分泌大量细胞因子以募集更多的免疫细胞聚集到肺部攻击被病毒感染的细胞，而被攻击的细胞死亡裂解产物又不断放大上述反应，从而引起细胞因子风暴综合征(CSS)，其临床特点是全身性炎症、高铁蛋白血症、血流动力学不稳定和以ARDS为 首的多器官功能衰竭(MOF)，最终危及生命。柳叶刀杂志曾报道2019-nCoV感染重症 肺炎有85％的患者出现呼窘迫，31％的患者出现急性心脏损伤，23％的患者出现急性肾损 伤，此部分病人IL-2、IL-7、IL-10、GSCF、IP10、MCP1、MIP1A和TNF-α较轻症病 人均明显增高，提示包括肺在内的急性损伤可能是由于强烈的炎性反应引起。此外，冠状 病毒引起的人类疾病主要是呼吸系统感染，通过人体细胞表面的血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体进入人体细胞，ACE2主要表达于上皮细胞，包括肺上皮细胞、食道上皮、 复层上皮细胞、回肠、结肠的吸收性肠上皮细胞。病毒感染后表现为弥漫性的肺部损伤、 肺间隔内毛细血管扩张充血伴炎性细胞浸润、肺泡上皮大量脱落、肺间隔明显破坏、肺泡 腔内渗出物机化、肺间质内小动脉血管壁损伤等病理学特征，说明除了病毒本身的致病作 用外，机体的变态反应在其中扮演重要角色。因此，及时有效地进行免疫系统调节，避免 或控制细胞因子风暴的发生及其规模，是治疗2019-nCoV感染重症肺炎的关键。

糖皮质激素(GCS)是临床常用的抗炎药物，其基本机制是GCS与靶细胞浆内的GCS受体(G-R)相结合后可影响细胞因子、炎症介质及一氧化氮合成酶等生成而产生抗炎效应。但有研究表明GCS不但不能改善重症肺炎患者预后，还会增加二重感染的风险；此 外，GCS的诸多副作用也限制了其在重症肺炎治疗中的应用。由于目前临床上仍缺乏安全 有效的免疫调节药物，因此，探索新型特异的免疫调节药物对治疗2019-nCoV感染重症 肺炎非常必要。

间充质干细胞(MSCs)是一种具有自我更新和多向分化能力的成体干细胞，已在包括脂肪、脐带、胎盘以及牙髓组织等多种成体组织中分离得到。已有越来越多的研究证实了MSCs在体内体外的免疫调控作用以及对免疫活性细胞反应的调节作用。

T淋巴细胞在许多自身免疫疾病和炎症疾病的起始和发展中都起到了非常重要的作 用。因此人们广泛地研究MSCs对T淋巴细胞活化、增殖、分化的调节。其中就有研究指 出在混合淋巴细胞反应(MLR)或是受多克隆活化剂刺激后，人MSCs能抑制T淋巴细胞的增 殖。研究认为间充质干细胞是抑制了细胞分裂使细胞周期停留在G0/G1期，而并不是诱导细 胞凋亡，相反MSCs还能减少T淋巴细胞的凋亡，支持T淋巴细胞的存活，体现间充质干细 胞的免疫调节特性，而不是单纯的免疫抑制。研究发现MSCs有两种途径抑制T淋巴细胞 的增殖，一是通过细胞-细胞接触，另一种是分泌细胞因子。MSCs受到炎性因子，如INF- γ刺激后，细胞黏附分子(PD-L1，CD54)、血管细胞黏附分子(VCAM-1，即CD106)的表达 上调，这不仅促进了细胞-细胞的接触，同时促进了MSCs对T淋巴细胞的抑制。同时MSCs 还可分泌转化生长因子β1(TGF-β1)、吲哚胺2，3双加氧酶(IDO)、一氧化氮(NO)、白细胞介 素10(IL-10)、前列腺素E2(PGE2)、肝细胞生长因子(HGF)等作用于T细胞，抑制T细胞 的增殖和活性。